De doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van Fovista® intravitreale toediening met Avastin®, in vergelijking met Avastin®-monotherapie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Visusstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt is de gemiddelde verandering in
gezichtsscherpte (ETDRS-letters) ten opzichte van de basislijn tijdens het
bezoek in maand 18.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheidseindpunten:
* Het gedeelte van de proefpersonen in iedere behandelingsgroep met een toename
van minimaal 20 ETDRS-letters ten opzichte van de basislijn tijdens het bezoek
in maand 18.
* Het gedeelte van de proefpersonen in iedere behandelingsgroep met een toename
van minimaal 25 ETDRS-letters ten opzichte van de basislijn tijdens het bezoek
in maand 18.
* Het gedeelte van de proefpersonen in iedere behandelingsgroep met een afname
van minimaal 5 ETDRS-letters ten opzichte van de basislijn tijdens het bezoek
in maand 18.
* De gemiddelde verandering in gezichtsscherpte (ETDRS-letters) ten opzichte
van de basislijn tijdens het bezoek in maand 5 en maand 11.
Veiligheidseindpunten
* Bijwerkingen (*adverse events* * AE*s) en ernstige bijwerkingen (*serious
adverse events* * SAE*s).
* Vitale parameters (polsslag, systolische en diastolische bloeddruk).
* Oogvariabelen (IOD, oogonderzoek, fluoresceïneangiogrammen en OCT).
* 12-afleidingen-ECG.
* Laboratoriumvariabelen (bloed: hematologie, nierfunctie, leverfunctie en
elektrolyten; urineanalyse).
Achtergrond van het onderzoek
Leeftijdgebonden maculadegeneratie is een ziekte die wordt gekenmerkt door
progressieve degeneratieve afwijkingen in de macula van het oog, een klein
gebied in het centrale gedeelte van de retina. Zij is kenmerkend een ziekte van
personen > 50 jaar oud en is de hoofdoorzaak van verlies van gezichtsvermogen
in ontwikkelde landen.
Neovasculaire proliferatie is de belangrijkste stap in de ontwikkeling van
natte AMD. Deze abnormale vaten bestaan uit endotheelcellen, pericyten en
ontstekingscellen. Twee factoren die een belangrijke rol spelen bij de
proliferatie en het in stand houden van abnormale bloedvaten zijn VEGF en van
bloedplaatjes afgeleide groeifactor (Platelet Derived Growth Factor * PDGF).
VEGF is een overlevingsfactor van endotheelcellen en een belangrijke mediator
in het proces van neovascularisatie. Hij is ook een van de krachtigste
induceerders van vasculaire permeabiliteit in biologische systemen.
PDGF is een groeifactor die verantwoordelijk is voor de overleving, rijping en
regulatie van pericyten.
Het proces van neovascularisatie is complex en anti-VEGF-resistentie kan
voortkomen uit meerdere mechanismen waaronder bescherming van endotheelcellen
door pericyten. Gelijktijdige en selectieve remming van zowel VEGF als PDGF kan
in aanzienlijke mate meer invloed op abnormale vaten hebben dan alleen remming
van VEGF [9].
Farmacologische onderzoeken geven aan dat Fovista® met hoge specificiteit en
affiniteit aan PDGF-B bindt en de functies van PDGF-B zowel in vitro als in
vivo remt. In een gerandomiseerd, gecontroleerd fase 2-onderzoek met hoge
statistische power waarin Fovista® werd gecombineerd met een anti-VEGF-middel
bij de behandeling van neovasculaire AMD, bleek combinatietherapie superieur in
termen van gemiddelde toename in gezichtsvermogen, wanneer vergeleken met ogen
die waren behandeld met anti-VEGF-monotherapie
Doel van het onderzoek
De doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de veiligheid en
werkzaamheid van de combinatie van Fovista® intravitreale toediening met
Avastin®, in vergelijking met Avastin®-monotherapie.
Onderzoeksopzet
Proefpersonen zullen worden behandeld met de onderzoeksbehandeling, d.w.z.
actief Fovista® of sham (een lege spuit zonder naald) in combinatie met
Avastin®, elke maand voor de eerste 6 doses en tweemaandelijks daarna.
Afhankelijk van hoe de patiënt op de behandelingen reageert kunnen aanvullende
behandelingen worden gegeven. (Zie het schema van beoordelingen in hoofdstuk 3
van het protocol.)
Het onderzoek duurt 18 maanden (17 maanden behandeling, 1 maand opvolging),
voorafgegaan door een screeningsperiode van 14 dagen om te zien of de patiënt
in aanmerking komt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar de volgende dosisgroepen: > Fovista® 1,5 mg/oog + Avastin® 1,25 mg/oog > Fovista® sham + Avastin® 1,25 mg/oog
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksgeneesmiddel en de procedures bij dit onderzoek brengen risico's,
ongemakken en bijwerkingen met zich mee.
Effecten van de intravitreale injectie
Deelnemers die een injectie met Fovista® of Avastin® krijgen toegediend, kunnen
een aantal bijwerkingen ondervinden die mogelijk verband houden met de
voorbereidingsprocedure voor de injectie (ooglidspeculum, verdovende druppels
of injectie, verwijdende druppels, antibioticumdruppels, en
povidonjodiumdruppels) of de injectie zelf. Deze bijwerkingen kunnen bestaan
uit oogpijn, bloeddoorlopen oog (subconjunctivale hemorragie), vitreale
*zwevers* (kleine donkere vormen die door het gezichtsveld zweven),
onregelmatigheid of zwelling van het hoornvlies, ontsteking van het oog,
cataract (vertroebeling van de ooglens), verhoogde druk in het oog, en
stoornissen in het gezichtsvermogen. Als u een voorgeschiedenis van glaucoom
hebt, hebt u mogelijk een hoger risico op verhoogde druk in uw oog na injectie
van een stof. Hoewel dit niet vaak voorkomt, kunnen injecties in het oog
bijwerkingen veroorzaken zoals infecties, retinaloslating (netvlies komt los
van de achterzijde van het oog), of bloedingen.
Algemene effecten van Avastin®
Bij behandeling met Avastin® zijn de volgende bijwerkingen waargenomen:
Ooggerelateerde bijwerkingen
Avastin® is in eerder afgeronde wetenschappelijke onderzoeken bij mensen
onderzocht. Hierbij werd melding gemaakt van tijdelijke roodheid van het
geïnjecteerde oog, lichte bloeding op de injectieplaats die vanzelf (zonder
behandeling) verdwijnt, doffe pijn in het geïnjecteerde oog, gevoeligheid voor
licht, een tijdelijk licht brandend en stekend gevoel, stoornissen in het
gezichtsvermogen waaronder afname van het gezichtsvermogen, bloeding in het
geïnjecteerde oog die vanzelf stopt, infectie buiten het behandelde oog, en
lichte en vanzelf verdwijnende ontsteking aan de binnenzijde van het oog.
Minder vaak voorkomende bijwerkingen omvatten infectie in het oog
(endoftalmitis), ernstige ontsteking in de binnenzijde van het oog (uveïtis),
blokkering van de bloedstroom in de hoofdader in het oog (occlusie van de
centrale netvliesader), tijdelijke verhoging van de druk in het oog
(intra-oculaire druk), schade aan de lens in het oog (cataractvorming), een
scheur door het netvliesweefsel in het oog (retinale scheuring/loslating), een
scheur in de pigmentcellaag die onder het netvlies ligt en dit voedt (retinale
pigmentepitheel [RPE] scheur), en onvoldoende reactie van de pupil op licht dat
het oog binnenkomt. Sommige van de hierboven vermelde complicaties kunnen
resulteren in blijvend verlies van gezichtsvermogen of verlies van het oog.
Niet-ooggerelateerde bijwerkingen
Uit tests is gebleken dat lage concentraties Avastin® na injectie in het oog in
uw bloedbaan terecht kunnen komen. Hoe ernstig dit is, is nog niet precies
bekend. Het risico op een andere bijwerking bij een ander lichaamssysteem dan
het oog is onbekend, maar wordt klein geacht. Het gebruik van Avastin® is
gepaard gegaan met ernstige bijwerkingen wanneer het middel in hoge
concentraties (meer dan 300 keer de hoeveelheid die in het oog wordt
geïnjecteerd) rechtstreeks in de bloedbaan werd toegediend bij kankerpatiënten.
Beroertes, transiënte ischemische aanvallen (TIA's), hartaanvallen en angina
pectoris (hartgerelateerde pijn in de borstkas) kwamen 2 tot 3 keer vaker voor
bij kankerpatiënten die Avastin® kregen dan bij kankerpatiënten die geen
Avastin® kregen. Daarnaast zijn darmperforaties, wondgenezingscomplicaties ,
bloedingen, hoge bloeddruk, eiwit in de urine, infecties, en congestief
hartfalen vaker voorgekomen bij kankerpatiënten die Avastin® kregen. Avastin®
kan bijwerkingen hebben die nu nog onbekend zijn.
Algemene effecten van Fovista®
Fovista® is in combinatie met Lucentis® (ranibizumab) getest bij 22
onderzoeksdeelnemers in een fase 1-onderzoek. Deze deelnemers kregen maximaal
drie maandelijkse intravitreale injecties met Fovista® in één van vier doses
(0,03, 0,3, 1,5 of 3 mg/oog) in combinatie met Lucentis® 0,5 mg/oog. In dit
fase 1-onderzoek werd Fovista® in combinatie met Lucentis® goed verdragen. Bij
geen van de onderzochte dosisniveaus werden dosisbeperkende toxiciteit of
bijwerkingen die verband hielden met het geneesmiddel gemeld. Bijna alle
deelnemers met bijwerkingen ondervonden deze (verwachte) bijwerkingen in het
onderzoeksoog en de bijwerkingen hielden verband met de injectieprocedure en
niet met Fovista®. Geen van de bijwerkingen in het oog of de rest van het
lichaam hield verband met Fovista®. De vaakst voorkomende bijwerkingen
(ongeacht hun oorzaak) waren bijwerkingen die optraden in het onderzoeksoog,
waaronder het gevoel dat er een lichaamsvreemd voorwerp in het oog zit,
conjunctivale hemorragie (bloeding in het heldere weefsel dat het oogwit
omgeeft), oogirritatie, en keratitis punctata (irritatie van het hoornvlies).
Bijna alle bijwerkingen werden toegeschreven aan de intravitreale
injectieprocedure, en geen van de bijwerkingen werd toegeschreven aan Fovista®.
De meeste bijwerkingen waren licht van ernst.
Een fase 2-onderzoek naar Fovista® toegediend in combinatie met Lucentis®
(ranibizumab) is onlangs afgerond. Er waren in totaal 449 onderzoeksdeelnemers.
Deelnemers kregen maandelijkse intravitreale injecties van Fovista® in
combinatie met Lucentis®. Ze werden in een (gelijke) verhouding van 1:1:1 via
randomisatie toegewezen aan de volgende dosisgroepen: Fovista® 0,3 mg/oog +
Lucentis® 0,5 mg/oog, Fovista® 1,5 mg/oog + Lucentis® 0,5 mg/oog, of Fovista®-
placebo + Lucentis® 0,5 mg/oog. De combinatietherapie in dit fase 2-onderzoek
werd goed verdragen. De vaakst voorkomende ooggerelateerde bijwerkingen hielden
(zoals bij intravitreale onderzoeken te verwachten is) verband met de
intravitreale voorbereiding- en injectieprocedure en waren niet
geneesmiddelgerelateerd, bijvoorbeeld conjunctivale hemorragie (bloeding in het
heldere weefsel dat het oogwit omgeeft), keratitis punctata (irritatie van het
hoornvlies), en oogpijn. Er waren geen gevallen van endoftalmitis (infectie in
het oog), retinaloslating (netvlies komt los van de achterzijde van het oog),
retinascheuring (een scheur in het netvlies), of traumatisch cataract
(vertroebeling van de ooglens als direct gevolg van de injectieprocedure).
Zoals verwacht nam de gemiddelde intra-oculaire druk (IOD) na elke
intravitreale injectie toe, overeenkomstig de toename in volume na de injectie.
De gemiddelde IOD had echter bij het volgende bezoek weer de waarde van voor de
injectie, ook aan het eind van het onderzoek. Sommige van deze bijwerkingen
kunnen een verminderd gezichtsvermogen veroorzaken.
Niet-ooggerelateerde bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel van de combinatie van Fovista®/Lucentis® was
vergelijkbaar met dat van alleen toegediende Lucentis®. Fovista® kan
bijwerkingen hebben die nu nog onbekend zijn.
Fovista® is ook getest bij dieren, en hierbij werden geen significante
ooggerelateerde of systemische (het gehele lichaam betreffende)
veiligheidsproblemen opgemerkt. Een volledige test om te zien of Fovista® bij
dieren kanker veroorzaakt is niet gedaan.. Het risico op kanker bij mensen is
niet bekend.
Risico op allergische reactie
Er bestaat altijd kans op een allergische reactie bij gebruik van medicatie
(verwijdingsdruppels, antibioticumdruppels, betadine, fluoresceïnekleurstof,
Fovista®, Avastin®, Eylea®, etc.). Symptomen van een allergische reactie zijn
o.a. huiduitslag, netelroos, jeuk en/of ademhalingsmoeilijkheden, afsluiting
van de keel, zwelling van lippen, tong of gezicht, en (in zeldzame gevallen)
overlijden. Als u last krijgt van ademhalingsmoeilijkheden, afsluiting van de
keel, zwelling van lippen, tong of gezicht, of netelroos dient u spoedeisende
medische hulp in te roepen. U dient uw onderzoeksarts in te lichten als u
allergisch bent voor tropicamide (zoals Mydriacyl®), fenylefrine (zoals
Neo-Synephrine®), fluorchinolon-antibiotica (zoals Cipro®), tetracaïne,
lidocaïne of povidonjodium (zoals Betadine®). Deze medicatie kan tijdens dit
onderzoek worden gebruikt. In het onderzoekscentrum is getraind medisch
personeel en apparatuur en medicatie voor noodgevallen beschikbaar om u in het
geval van een ernstige allergische reactie te behandelen.
Over het algemeen is de kans dat allergische reacties op geneesmiddelen
optreden groter bij mensen die allergisch zijn voor andere geneesmiddelen,
voedingsmiddelen of dingen in de omgeving, zoals stof of gras.
Publiek
One Penn Plaza 19th Floor
New York NY 10119
US
Wetenschappelijk
One Penn Plaza 19th Floor
New York NY 10119
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Algemene inclusiecriteria
1. Proefpersonen van welk geslacht ook van * 50 jaar oud.
2. Performancestatus 2 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Wereldgezondheidsorganisatie (WGO).
3. Vrouwen moeten instemmen met het gebruik van twee effectieve methoden van anticonceptie, gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan toetreding tot het onderzoek postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn; indien zij zwanger kunnen worden, moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste injectie een zwangerschapstest op serum zijn uitgevoerd met een negatief resultaat. De twee effectieve anticonceptiemethoden moeten tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis testmedicatie worden toegepast.
4. Schriftelijk geïnformeerde toestemming geven.
5. In staat zijn om de onderzoeks- en opvolgingsprocedures op te volgen en terug te komen voor alle onderzoeksbezoeken.;Inclusiecriteria met betrekking tot de ogen ;1. Aanwezigheid van subfoveale *actieve CNV*. *Actieve CNV* wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van fluoresceïnelekkage overeenkomend met choroïdale neovascularisatie.
2. Aanwezigheid van subretinaal of intraretinaal vocht in de anatomische fovea aan de hand van OCT.
3. Best gecorrigeerde gezichtsscherpte in het onderzoeksoog tussen 20/63 en 20/200, inclusief.
4. Totale oppervlakte van de laesie (inclusief bloed, neovascularisatie en litteken/atrofie) moet * 9 schijfoppervlakken (*disc areas* * DA) zijn, waarvan ten minste 50% actieve CNV moet zijn.
5. Heldere oogmedia en toereikende pupilverwijding om fundusfoto*s te kunnen verzamelen en fluoresceïneangiogrammen van voldoende kwaliteit te kunnen analyseren.
6. Intraoculaire druk (IOD) van 21 mmHg of lager.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Algemene exclusiecriteria
1. Een van de volgende onderliggende aandoeningen of ziekten, waaronder:
* Een definitieve diagnose van diabetes mellitus of diabetische retinopathie (ongeacht HbA1c-gehalte)
* HbA1c-waarde van * 6,5%* (*Als de HbA1c-waarde * 6,5% en * 6,9% is, en de patiënt heeft geen tekenen of symptomen van diabetes mellitus, een normaal creatininegehalte, geen diabetische retinopathie en geen glycosurie, dan kan de patiënt ter beoordeling van de onderzoeker een orale glucosetolerantietest (OGTT) ondergaan. Als de 2-uursglucosewaarde bij de OGTT < 200 mg/dl (< 11,1 mmol/l) is, dan kan de patiënt worden ingeschreven)
* Voorgeschiedenis van andere ziekten, metabolische disfunctie, bevinding op grond van lichamelijk onderzoek of bevinding op grond van klinisch laboratoriumonderzoek op basis waarvan redelijkerwijs wordt vermoed dat er sprake is van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek zou kunnen beïnvloeden of de proefpersoon zou kunnen blootstellen aan een hoog risico op behandelingscomplicaties.
* Voorgeschiedenis van of aanwijzingen voor ernstige hartziekte (bv. functionele klasse III of IV volgens de NYHA * zie bijlage 17.6), voorgeschiedenis van of klinische aanwijzingen voor instabiele angina, acuut coronair syndroom, myocardinfarct of kransslagaderrevascularisatie binnen 6 maanden, of ventriculaire tachyaritmieën waarvoor voortdurende behandeling nodig is.
* Beroerte (binnen 12 maanden vóór toetreding tot het onderzoek).
* Een zware chirurgische procedure binnen één maand voor toetreding tot het onderzoek.
2. Een behandeling met een onderzoeksmiddel voor een willekeurige aandoening, in de 60 dagen voorafgaand aan de randomisatie.
3. Bekende ernstige allergieën voor de bij de angiografie gebruikte fluoresceïnekleurstof (lichte allergie die ontvankelijk is voor behandeling is geoorloofd), of voor de bestanddelen of de formulering van Fovista® of Avastin®.;Exclusiecriteria met betrekking tot de ogen
1. Een eerdere behandeling voor AMD in het onderzoeksoog vóór het bezoek op dag 1, behalve orale supplementen van vitaminen en mineralen.
2. Een eerdere intravitreale behandeling in het onderzoeksoog vóór het bezoek op dag 1, ongeacht de indicatie (inclusief intravitreale corticosteroïden).
3. Proefpersonen met een subfoveaal litteken of subfoveale atrofie (aan de hand van OCT en/of fundusfotografie)
4. Meer dan 50% van de totale laesiegrootte bestaande uit subretinale hemorragie.
5. Aanwezigheid van retinale angiomateuze proliferatie (RAP).
6. Aanwezigheid van aanzienlijke sereuze loslatingen van het pigmentepitheel (*pigment epithelial detachments* * PED*s), zoals grote PED*s die meer dan 50% van de totale laesie vormen of een verticale hoogte van * 500 *m hebben.
7. Aanwezigheid van zuivere PED.
8. Aanwezigheid van scheuren in het pigmentepitheel.
9. Aanwezigheid van intraoculaire ontsteking (* controle op cellen of opalescentie), aanzienlijke epiretinale membraan (die vervorming van de maculaire anatomie en/of vertroebeling veroorzaakt), aanzienlijke vitreomaculaire tractie (die vervorming van de maculaire anatomie veroorzaakt), maculair gat (volledige of gedeeltelijke dikte) of vitreale hemorragie.
10. Afakie of afwezigheid van het posterieure kapsel. Afwezigheid van een intact posterieur kapsel is toegestaan als dit optrad als gevolg van een YAG-laser-posterieure capsulotomie samen met eerdere IOL-implantatie in de achterste kamer.
11. Voorgeschiedenis van idiopathische of auto-immuungeassocieerde uveïtis in welk oog ook.
12. Aanzienlijke mediatroebelingen, waaronder cataract, die een storende invloed kunnen hebben op de gezichtsscherpte, op de beoordeling van toxiciteit of op fundusfotografie in het onderzoeksoog. Proefpersonen mogen niet deelnemen als er een kans bestaat dat ze in de komende 12 maanden een cataractoperatie in het onderzoeksoog nodig hebben.
13. Aanwezigheid van andere oorzaken van choroïdale neovascularisatie, waaronder pathologische myopie (sferisch equivalent van -8 dioptrieën of meer, of axiale lengte van 25 mm of meer), het oculaire histoplasmose-syndroom, *angioid streaks*, choroidearuptuur en multifocale choroïditis.
14. Een intraoculaire operatie of thermische laser binnen drie (3) maanden vóór toetreding tot het onderzoek. Een eerdere thermische laser in het maculaire gebied, ongeacht de indicatie.
15. Een fotodynamische therapie binnen drie (3) maanden vóór toetreding tot het onderzoek.
16. Een oculaire of perioculaire infectie in de afgelopen twaalf (12) weken.
17. Voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen of procedures in het onderzoeksoog: regmatogene loslating van de retina, pars plana-vitrectomie, filteroperatie (bv. trabeculectomie), afvoerhulpmiddel bij glaucoom, hoornvliestransplantaat.
18. Voorafgaande therapeutische bestraling in het gebied van het onderzoeksoog.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-000518-23-NL |
| CCMO | NL53527.018.15 |