Patiënten met ALS krijgen routinematig riluzole voorgeschreven, het enige geregistreerde middel voor de behandeling van ALS. Deze studie zal de concentratie-effect relatie van riluzole (100 mg) en retigabine (300 mg) op axonale excitatie metingen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De test-hertest betrouwbaarheid van de zenuw excitatie drempel tracker
evalueren.
Secundaire uitkomstmaten
* Om het vermogen om met Strength Duration Time Constant (SDTC) effecten van
retigabine en riluzole aan te tonen bij patiënten met ALS te onderzoeken.
* Om het vermogen om met Refractoriness op 2 ms effecten van retigabine en
riluzole aan te tonen bij patiënten met ALS te onderzoeken.
* Om het vermogen om met Superexcitability effecten van retigabine en riluzole
aan te tonen bij patiënten met ALS te onderzoeken.
* Om het vermogen om met depolariserende Threshold Electrotonus (40-60 ms)
effecten van retigabine en riluzole aan te tonen bij patiënten met ALS te
onderzoeken.
* Om het vermogen om met depolariserende Threshold Electrotonus (90-100 ms)
effecten van retigabine en riluzole aan te tonen bij patiënten met ALS te
onderzoeken.
* Om te bepalen of er een correlatie bestaat tussen ALSFRS-R score op baseline
en na 3 maanden en motorische zenuw excitatie metingen Refractoriness op 2 ms,
superexcitability, depolariserende Threshold Electrotonus (40-60 ms),
depolariserende Drempel Electrotonus (90-100 ms) of Strength Duration Time
Constant bij aanvang op dag 0.
* Om de intra-individuele (dag-tot-dag) variabiliteit van de POWERjar meting te
evalueren in patienten met ALS.
* Om te evalueren of the POWERjar spier vermoeibaarheid kan meten in patienten
met ALS.
Achtergrond van het onderzoek
Amyotrofe laterale sclerose (ALS) is een progressieve en fatale
neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door aanhoudende verlies van
motorische neuronen in de hele neuraxis. ALS heeft unieke "positieve"
verschijnselen van overprikkelbaarheid van perifere en centrale motorneuronen,
zoals fasciculaties, spierkrampen, hyperreflexie en spasticiteit. In het
perifere zenuwstelsel is in verschillende studies hyperexcitatie van zenuwen
aangetoond in ALS met betrokkenheid van natrium en kalium geleiding, waarbij
een techniek genaamd perifere excitatie drempel tracking werd gebruikt.
Opmerkelijk is dat de mate van abnormale hyperexcitatie bleek te correleren met
patiëntoverleving. Ongeacht het onderliggende mechanisme, kan de verandering
van membraanexciteerbaarheid daarom een **relevant onderdeel van de
pathofysiologie van de ziekte zijn. Al deze bevindingen wijzen erop dat
overprikkelbaarheid (als pathofysiologie) de structurele schade aan het motor
neuronale systeem in ALS kan voorafgaan. Dit suggereert dat vroege
identificatie van een hyperexciteerbaar motorsysteem kunnen helpen bij de
voorspelling van de ontwikkeling van ALS en als zodanig kan de kans op een
"neuroprotectieve" interventie vroeg in het ziekteproces initiëren. In een in
vitro celkweek model van ALS, bleek het gebruik van de kaliumkanaal KV7
activator retigabine de abnormale membraan exciteerbaarheid te verlagen en
celoverleving te verlengen. Interessant is dat voor riluzole, het enige
geregistreerde middel voor de behandeling van ALS, ook is aangetoond
gedeeltelijk enkele hyperexcitatie parameters (zowel perifere als corticale)
bij patiënten met ALS te normaliseren. Daarom, als dit fenotype betrouwbaar kan
worden gemeten in patiënten met ALS, modulatie van overprikkelbaarheid als
proof-of-biologie biomarker kan dienen om het effect van therapeutische
interventies ontwikkeld voor het wijzigen van de genetische mutaties die de
ziekte onderpinnen te volgen.
Doel van het onderzoek
Patiënten met ALS krijgen routinematig riluzole voorgeschreven, het enige
geregistreerde middel voor de behandeling van ALS. Deze studie zal de
concentratie-effect relatie van riluzole (100 mg) en retigabine (300 mg) op
axonale excitatie metingen evalueren. Ook wordt in deze studie de test-hertest
betrouwbaarheid van axonale excitatie metingen van de motorische axonen van de
mediane zenuw (tot abductor pollicis brevis, APB) bij patiënten met ALS
geëvalueerd. Als laatste wordt ook de spierkracht en vermoeibaarheid van de
handen gemeten met de POWERjar.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerde, dubbel blinde, dubbel dummy placebo gecontroleerde, 3-weg
cross-over studie om de hertest betrouwbaarheid van, en het effect van orale
retigabine en riluzole op, perifere motorische zenuw excitatie metingen bij
patienten met ALS.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Riluzole (100 mg) en retigabine (300 mg) (beide eenmalig op verschillende onderzoeksdagen)
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan deze studie zal de patiënten zelf geen direct voordeel opleveren.
De resultaten van de studie zullen wel waardevolle
informatie opleveren voor onderzoek in de toekomst. Inbrengen van een canule
kan een blauwe plek veroorzaken.
Soms krijgt een deelnemer last van hoofdpijn, dit kan worden veroorzaakt
doordat de patiënt al een tijd niet heeft gegeten of omdat hij of zij
geen koffie heeft gehad.
Mogelijke bijwerkingen van de medicatie riluzole en retigabine zijn asthenie
(algehele lichaamszwakte), misselijkheid, verhoogde leverfunctie testen,
duizeligheid, verminderde longfunctie, diarree, buikpijn, pneumonie, braken,
duizeligheid, anorexia en slaperigheid voor riluzole en slaperigheid,
duizeligheid, vermoeidheid, euforische stemming, hallucinaties voor retigabine.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De capaciteit om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om gedateerd en ondertekend informed consent te geven.
2. Leeftijd 18 tot 80 jaar oud, inclusief, op het moment van informed consent.
3. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie toe te passen voor de duur van de studie.
4. Bereid om de inname van alcohol te beperken tot niet meer dan 2 eenheden per dag van de keuring tot aan het laatste geplande bezoek en zich te onthouden van alcohol inname 48 uur voorafgaand aan een studiebezoek tot het eind van het verblijf in de klinische onderzoeksunit. Eén eenheid alcohol wordt gedefinieerd als 1 pint (350 ml), 1 glas wijn (150 ml) en 1-opname van vloeistof (30 ml).
5. Bereid zich te onthouden van het gebruik van marihuana in de gehele studie.
6. Bereid zich te onthouden van krachtige oefening/inspanning binnen de 48 uur voorafgaand aan een studiebezoek.
7. Moet een diagnose van "definitief", "waarschijnlijk", of "waarschijnlijke-laboratorium ondersteund" hebben voor ALS volgens de World Federation of Neurology El Escorial criteria (herzien volgens de Airlie House Conference 1998 [Brooks 1999]).
8. Fasciculaties in de armen beoordeeld door de neurofysioloog.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Geschiedenis van diabetes of neuropathie.
2. Geschiedenis van neuromusculaire aandoeningen (andere dan ALS) met inbegrip van, maar niet beperkt tot ALS nabootsings syndromen, myopathie, myasthenia gravis, en andere motor neuron ziekten.
3. De mediane zenuw CMAP minder dan 1 mV.
4. Instabiele hart-, long-, nier-, lever- ziekte of actieve maligniteit.
5. Klinisch significante afwijkingen in laboratoriumwaarden zoals beoordeeld door de onderzoeker. In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kan laboratoriumonderzoek uitgevoerd tijdens de keuring 1 keer herhaald worden vóór deelname aan de studie om aanmerking te bevestigen of om te beoordelen of ze klinisch relevant te zijn.
6. Geschiedenis of symptomen van klinisch significante cardiale, endocrinologische, hematologische, hepatische, immunologische, metabole, urologische, pulmonaire, neurologische, dermatologische, psychiatrische, nier- en oftalmologische of andere belangrijke ziekten, zoals bepaald door de onderzoeker (uitgezonderd het neurologisch syndroom in de sectie inclusiecriteria vermeld).
7. 12-lead ECG met QTc> 450 msec bij de keuring.
8. Gelijktijdige ziekte of aandoening die kan interfereren met de uitvoering van het onderzoek, of die naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico voor de deelnemer in deze studie zou kunnen vormen.
9. Geschiedenis van trauma aan de bovenste ledematen en andere orthopedische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker de elektrofysiologische metingen kan beïnvloeden.
10. Gebruik van geneesmiddelen met inbegrip van maar niet beperkt tot, anticholinergica en spierontspanners die, naar de mening van de onderzoeker de elektrofysiologische metingen kan beïnvloeden.
11. Huidige deelname in ieder interventionele klinische studie waarin behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek of een goedgekeurde therapie voor onderzoek gebruik wordt toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan de keuring of deelname aan een interventie-onderzoek voor een geneesmiddel voor onderzoek of een apparaat binnen de 3 maanden voorafgaand aan de keuring.
12. Zwanger, borstvoeding, of een positieve zwangerschapstest resultaat bij de keuring.
13. Een positieve urinetest voor drugs van misbruik bij de keuring.
14. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de studie-eisen.
15. Niet gespecificeerde redenen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer niet geschikt maken voor deelname.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2015-001431-20-NL |
CCMO | NL53042.056.15 |