Een fase 1, gerandomiseerd, dubbel blind, placebogecontroleerde onderzoek met enkelvoudig en meervoudig oplopende doseringen ter evaluatie van de veiligeheid en farmacokinetiek van VX-152 alleen en in combinatie met VX-661/Ivacaftor, en de biologische beschikbaarheid en voedseleffect van VX-152 in gezonde volwassen vrijwilligers

VX 152 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van taaislijmziekte, ook wel cystische fibrose (CF) genoemd. CF is
een erfelijke aandoening en zorgt ervoor dat het lichaam abnormaal taai slijm
produceert. Dit taaie slijm tast de orgaanfunctie aan van onder andere de
longen, de alvleesklier en de lever.

In het menselijk lichaam speelt de *cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator* (CFTR; dit is een eiwit dat aanwezig is in de celmembraan) een
belangrijke rol in het transport van zout en water in en uit cellen. Bij CF
werkt dit eiwit niet goed of wordt het onvoldoende aangemaakt. Als gevolg
daarvan is het transport van zout en water in en uit cellen verstoord en wordt
het slijm abnormaal taai. Van VX-152 wordt verwacht dat het de werking van CFTR
verbetert door de manier van vouwing in de eiwitstructuur aan te passen. VX-152
is niet geregistreerd als geneesmiddel en is nog niet eerder aan mensen
toegediend.

Het doel van Deel A van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het onderzoeksmiddel wordt verdragen. Ook zal
worden onderzocht hoe snel en in hoeverre het onderzoeksmiddel in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Daarnaast
zal wordt de veiligheid en de farmacokinetiek van VX 152 vergeleken tussen twee
verschillende orale bereidingen van VX-152 (drankje en tablet). Ook zal tijdens
dit deel van het onderzoek het effect van de inname van de tablet met voedsel
worden onderzocht.
Het doel van Deel B van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het onderzoeksmiddel wordt na meervoudige
doseringen verdragen. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre het
onderzoeksmiddel in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Daarnaast zal worden onderzocht wat de effecten zijn
van VX-152 op de longfunctie en de hoeveelheid chloor in transpiratievocht (dit
wordt ook wel farmacodynamiek genoemd).
Het doel van Deel C van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het onderzoeksmiddel VX-152 wordt verdragen
wanneer het wordt toegediend in combinatie met VX 661 en ivacaftor. Ook zal
worden onderzocht hoe snel en in hoeverre deze middelen (VX 152, VX-661 en
ivacaftor) in het lichaam worden opgenomen en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Daarnaast zal worden onderzocht wat de effecten zijn
van VX-152, VX 661 en ivacaftor op de longfunctie en de hoeveelheid chloor in
transpiratievocht (dit wordt ook wel farmacodynamiek genoemd).
Het doel van Deel D van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en in hoeverre VX-152 door het lichaam wordt opgenomen,
getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit wordt ook wel farmacokinetiek
genoemd). Het onderzoeksmiddel dat u krijgt toegediend is gemerkt met
deuterium, een stabiel isotoop, en een niet radioactieve vorm van waterstof
welke als tracer bij onderzoek in mensen wordt gebruikt. Zodoende is het
mogelijk om het middel te volgen in bloed, urine en ontlasting. Daarnaast zal
ook VX-152 zonder deuterium worden toegediend.

Deel A:
Voor alle groepen, behalve één, zal het onderzoek bestaan uit 1 periode waarin
u gedurende 6 dagen (5 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren
zult verblijven. Eén groep wordt uitgekozen om aansluitend nog een tweede
periode van 10 dagen (9 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum te
verblijven. Dit betekent dat deze groep in totaal gedurende 16 dagen (15
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal verblijven.
Alleen in Groep 1 worden in eerste instantie twee vrijwilligers gedoseerd; één
zal VX-152 krijgen en één placebo. Na de toediening wordt de veiligheid en
verdraagbaarheid van VX-152 in deze vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er
binnen 24 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en
verdraagbaarheid, zullen de overgebleven zes vrijwilligers gedoseerd worden
(vijf zullen VX-152 ontvangen en één placebo).
In alle groepen krijgen de vrijwilligers op Dag 1 van het onderzoek VX-152 of
placebo als een drankje 30 minuten na het begin van een ontbijt toegediend,
gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. U krijgt een gestandaardiseerd
ontbijt, welke binnen 20 25 minuten moet zijn opgegeten. Het complete ontbijt
moet worden opgegeten. U mag gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het
ontbijt niets eten of drinken (behalve water).
De vrijwilligers in de groep die voor een tweede periode in het klinisch
onderzoekscentrum blijven krijgen het onderzoeksmiddel éénmaal op Dag 1 van
Periode 2 zonder een gestandaardiseerd ontbijt en éénmaal op Dag 6 van Periode
2 met een gestandaardiseerd ontbijt. Het onderzoeksmiddel zal in de vorm van
een tablet worden toegediend gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. Op Dag 1
mag u gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan de toediening van het
onderzoeksmiddel niets eten en drinken (behalve water). Op Dag 1 is het drinken
van water niet toegestaan vanaf 1 uur voorafgaand aan tot 1 uur na afloop van
toediening van het onderzoeksmiddel. Op Dag 6 krijgt u een gestandaardiseerd
ontbijt dat binnen 20-25 minuten opgegeten moet zijn. Het ontbijt moet in zijn
geheel opgegeten worden. U mag gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het
ontbijt niets eten of drinken (behalve water).
Voor alle groepen geldt dat u (ook) gedurende 4 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel nuchter moet blijven; dan krijgt u een lunch. Tijdens het
vasten mag u vanaf 1 uur na toediening van het onderzoeksmiddel wel water
drinken. Na inname van het onderzoeksmiddel zullen uw handen en mond
geïnspecteerd worden door een van de onderzoekers.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 19 dagen (18
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven. Van
Dag 1 tot en met Dag 14 krijgt u eenmaal of tweemaal per dag VX-152 of placebo
toegediend als een drankje of als een tablet. Een placebo is een drankje of een
tablet zonder de werkzame stof.
De eerste groepen krijgen VX-152 of placebo toegediend in de vorm van een
drankje. Pas wanneer de resultaten van de laatste groep van Deel A kan worden
gestart met het toedienen in tablet vorm.
Tijdens het onderzoek krijgt u VX-152 of placebo 30 minuten na het begin van
een gestandaardiseerde maaltijd in de vorm van een drankje of een tablet
gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. De maaltijd dient u binnen 20-25
minuten op te eten. De complete maaltijd moet worden opgegeten. Indien het
onderzoeksmiddel eenmaal daags wordt toegediend dan bestaat de standaard
maaltijd uit een ontbijt. Indien het onderzoeksmiddel tweemaal daags wordt
toegediend dan bestaan de standaard maaltijden uit een ontbijt en een warme
maaltijd.
U mag op Dag 1 en Dag 14 gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het ontbijt
niets eten of drinken (behalve water). Op Dag 1 en Dag 14 mag u ook gedurende 4
uur na de toediening van het onderzoeksmiddel niets eten of drinken. Daarna
krijgt u een lunch. Tijdens het vasten mag u vanaf 1 uur na toediening van het
onderzoeksmiddel wel water drinken.

Deel C:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 19 dagen (18
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven.
Tijdens het onderzoek krijgt u VX-152, VX-661, ivacaftor of placebo 30 minuten
na het begin van een maaltijd in de vorm van een drankje of een tablet gevolgd
door 240 milliliter (kraan)water. Op alle dagen dat u het onderzoeksmiddel
krijgt toegediend krijgt een gestandaardiseerde maaltijd. De maaltijd dient u
binnen 20-25 minuten op te eten. De complete maaltijd moet worden opgegeten.
Indien het onderzoeksmiddel eenmaal daags wordt toegediend dan bestaat de
standaard maaltijd uit een ontbijt. Indien het onderzoeksmiddel tweemaal daags
wordt toegediend dan bestaan de standaard maaltijden uit een ontbijt en een
warme maaltijd.
U mag op Dag 1, Dag 2 en Dag 14 gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het
ontbijt niets eten of drinken (behalve water).
In de ochtend op Dag 1, Dag 2 en Dag 14 zult u gedurende 4 uur na de toediening
van het onderzoeksmiddel nuchter blijven. Daarna krijgt u een lunch. Tijdens
het vasten mag u vanaf 1 uur na toediening van het onderzoeksmiddel wel water
drinken.

Deel D:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 11 dagen (10
nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven.
Op basis van resultaten uit Deel A van dit onderzoek, krijgt u VX-152 na vasten
of na het eten van een maaltijd. Het ongelabelde onderzoeksmiddel krijgt u
toegediend als een tablet of drankje gevolgd door 240 milliliter (kraan)water.
Het met deuterium gemerkte VX-152 krijgt u toegediend via een injectie in een
ader.
Indien u VX-152 nuchter krijgt toegediend, dan mag u op Dag 1 en Dag 6 voor ten
minste 8 uur voor toediening van het onderzoeksmiddel niet eten of drinken
(behalve water). Tot 1 uur voor toediening van het onderzoeksmiddel mag u wel
water drinken.
Indien u VX-152 krijgt toegediend na een maaltijd, dan krijgt u op dag 1 en Dag
6 een gestandaardiseerd ontbijt. De maaltijd dient u binnen 20-25 minuten op te
eten. De complete maaltijd moet worden opgegeten. U mag ten minste 8 uur
voorafgaand aan het ontbijt niets eten of drinken (behalve water). Tot 1 uur
voor toediening van het onderzoeksmiddel mag u wel water drinken.
Op Dag 1 en Dag 6 mag u gedurende 4 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel niets eten of drinken. Daarna krijgt u een lunch. Tijdens het
vasten mag u vanaf 1 uur na toediening van het onderzoeksmiddel wel water
drinken.

Deel A: In alle groepen krijgt u op Dag 1 een éénmalige dosis van VX 152 of placebo in de vorm van een drankje via de mond toegediend. Een placebo is een drankje of een tablet zonder de werkzame stof. De groep die geselecteerd wordt om voor een tweede periode te blijven, krijgt op Dag 1 en Dag 6 van Periode 2 een tablet met VX 152. Of u VX-152 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen zes vrijwilligers VX 152 en twee vrijwilligers placebo toegediend. Zowel u als de verantwoordelijke arts weten niet of VX 152 of placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. Alleen de startdosering van Deel A, groep 1 is vast gesteld. Dit is 50 mg. De overige doseringen zullen worden vastgesteld op basis van de verkregen resultaten uit de voorgaande groepen. Dit geldt voor alle delen van het onderzoek. Deel B: Van Dag 1 tot en met Dag 14 krijgt u eenmaal of tweemaal per dag VX-152 of placebo toegediend als een drankje of als een tablet. Een placebo is een drankje of een tablet zonder de werkzame stof. Of u VX-152 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen zes vrijwilligers VX-152 en twee vrijwilligers placebo toegediend. Zowel u als de verantwoordelijke arts weten niet of VX 152 of placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. De eerste groepen krijgen VX-152 of placebo toegediend in de vorm van een drankje. Pas wanneer de resultaten van de laatste groep van Deel A bekend zijn kan worden gestart met het toedienen in tablet vorm. Deel C: Tijdens het onderzoek krijgt u ofwel een gecombineerde behandeling (met VX-661, ivacaftor en VX-152), of een behandeling met alleen gelijkende placebo>s. De gecombineerde behandeling start in de ochtend op Dag 1 met 1 tablet die een combinatie van VX 661 en ivacaftor bevat, gevolgd door 1 tablet met alleen ivacaftor in de avond. Vanaf Dag 2 t/m Dag 14 wordt deze gecombineerde behandeling voortgezet en verder uitgebreid met één of tweemaal daagse doseringen met VX-152. De dosering, frequentie (één of tweemaal daags), en bereiding (een tablet of drankje) zal worden bepaald op basis van de resultaten uit Deel A en Deel B van dit onderzoek. Of u VX-152 in combinatie met VX-661 en ivacaftor of gelijkende placebo>s (dit betekent zowel een placebo voor VX 152, als voor VX 661 en ivacaftor) krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 6 vrijwilligers VX-152 in combinatie met VX-661 en ivafacaftor en 2 vrijwilligers gelijkende placebo>s toegediend. Zowel u als de verantwoordelijke arts weten niet of VX-152, VX-661 en ivacaftor of driemaal placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. Deel D: Op zowel Dag 1 als Dag 6 krijgt eenmaal een dosis VX-152 zonder deuterium toegediend. Afhankelijk van de resultaten uit Deel A van het onderzoek, wordt VX-152 als een tablet of als een drankje toegediend. Na 10 minuten krijgt u op zowel Dag 1 als Dag 6 het met deuterium gemerkte VX-152 toegediend via een injectie in een ader (dit zal via een canule gaan). Afhankelijk van de resultaten van Deel A, zal VX-152 of na een vasten periode van 8 uur of na het opeten van een maaltijd worden toegediend.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie

Éénmalige doseringen tot 800 mg van VX 152 of placebo waren over het algemeen
goed verdragen in gezonde vrijwilligers. Er waren geen zorgen over de
veiligheid, behalve één geval van hemolyse (een aandoening waarbij rode
bloedcellen spontaan worden afgebroken) bij één vrijwilliger na een eenmalige
dosis van 400 mg VX 152 en mogelijk een mildere hemolyse in een tweede
vrijwilliger na een dosis van 200 mg VX 152. Deze vrijwilligers bleken een
genetische afwijking te hebben, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) enzym
deficiëntie. Mensen met deze afwijking lopen mogelijk risico op acute hemolyse
met kleine kans op nierschade als VX 152 wordt toegediend. Om te voorkomen dat
mensen met deze afwijking aan het huidige onderzoek deelnemen, zal er tijdens
de voorkeuring een extra bloedtest voor G6PD deficiëntie worden gedaan. Verder
worden er extra bloed en urine monsters afgenomen om de controle te verbeteren.

Enkelvoudige toedieningen van 1200 tot 2000 mg VX-152 of placebo werden goed
verdragen door ongeveer de helft van de vrijwilligers maar slechts matig door
sommige vrijwilligers, door verminderde eetlust, misselijkheid en overgeven,
en/of hoofdpijn. Bij de meeste vrijwilligers die een eenmalige dosis van 1200
tot 2000 mg VX-152 of placebo kregen werd een tijdelijke, lichte stijging van
de totale en directe bilirubine spiegel gezien.

Meervoudige tweemaal daagse toedieningen van 400 mg VX-152 of placebo werden
over het algemeen goed verdragen zonder zorgen over de veiligheid in gezonde
vrijwilligers. Enkele vrijwilligers die meervoudige tweemaal daagse
toedieningen tot 800 mg VX-152 of placebo kregen, vertoonden een lichte
stijging van de totale en directe bilirubine spiegel.

Meervoudige tweemaal daagse toedieningen van 800 mg VX-152 of placebo werden
slecht verdragen door tijdelijke periodes van misselijkheid en overgeven en
verhoogde bloedwaarden van leverenzymen, genaamd ALT en AST. Toenames in ALT en
AST kunnen een teken zijn van ontsteking of schade in de lever. Deze afwijkende
bloedwaarden herstelden en de misselijkheid en het overgeven werden minder
zodra toediening van het onderzoeksmiddel werd gestaakt.

Zeer ernstige gevallen van leverschade kunnen blijvend en zelfs
levensbedreigend zijn. Tijdens de rest van dit onderzoek zullen de doseringen
van het onderzoeksmiddel die aan vrijwilligers worden gegeven worden gekozen op
basis van voorspelde waarden. Deze waarden zijn aanzienlijk lager dan de
concentraties die gemeten zijn in de vrijwilligers met bovengenoemde
bijwerkingen. Daarnaast zal er elke 1 * 3 dagen bloed worden afgenomen om te
kijken of er tekenen van leverschade zijn. Indien we in uw bloedwaarden
aanwijzingen van leverschade vinden, zullen we het onderzoeksmiddel staken.

Behalve de veranderde lab waarden zijn symptomen van leverschade niet specifiek
en kunnen deze onder andere bestaan uit verminderde eetlust, opgezette buik,
vermoeidheid, pijn rechtsboven in de buik, overgeven, donkere urine, en/of
vergeling van de ogen of de huid.

Mogelijke risico*s op basis van de chemische structuur en proefdieronderzoek:

VX-152 is ook in dieren bestudeerd. Over het algemeen werd VX-152 in ratten en
honden goed verdragen. Wanneer VX-152 werd toegediend aan honden, werden bij de
hoogste dosis de volgende bijwerkingen waargenomen: een stijging in het
voorkomen van diarree en overgeven, gebrek aan eetlust en verminderde
activiteit.

In dieren die VX-152 via de mond toegediend hebben gekregen, kan
onderzoeksmiddel dat naar de huid gaat, licht absorberen en daardoor
weefselschade veroorzaken. Deze schade kan eruit zien als een verbranding door
de zon. Er lopen nog proefdieronderzoeken om uit te zoeken of blootstelling aan
licht na behandeling met VX 152 effect heeft op de huid. Totdat deze resultaten
beschikbaar zijn, moeten mensen die VX 152 (of placebo) krijgen in een klinisch
onderzoek voldoende maatregelen treffen om zich tegen de zonlicht te beschermen
of tegen blootstelling aan overmatige zichtbare UV straling.