Een open-label fase IIb-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van meerdere subcutane doses BMN 045 (eerder bekend als PRO045) bij patiënten met de ziekte van Duchenne

Duchenne-spierdystrofie (DMD) is een X-chromosoomgebonden, recessieve
spieraandoening die voorkomt bij 1/3500 pasgeboren jongens. De patiënten lijden
aan ernstige, progressieve zwakte en afbraak van de spieren, die vroege
morbiditeit en mortaliteit tot gevolg hebben. DMD wordt veroorzaakt door
veranderingen in de genetische codering voor het eiwit dystrofine, waardoor
weinig of geen dystrofine geproduceerd wordt. Dystrofine is essentieel voor de
integriteit en de werking van de spiervezels. De spierdystrofie van Becker
(BMD) wordt ook veroorzaakt door mutaties in het DMD-gen, maar bij BMD blijft
het open reading frame intact en worden semifunctionele dystrofine-eiwitten
geproduceerd. Het gevolg is een duidelijk minder ernstig fenotype en een
langere levensverwachting.
De eerste signalen van spierzwakte treden in de meeste gevallen op voor de
leeftijd van 4 jaar en schrijden geleidelijk voort naar de skeletspieren in de
armen, benen en de romp. In de loop van de tijd worden ook de hartspier en de
ademhalingsspieren aangedaan. Zelfs met recente klinische interventies, zoals
glucocorticosteroïdentherapie en ademhalingsondersteuning, raken DMD-patiënten
meestal in hun tienerjaren rolstoelgebonden en overlijden ze op een leeftijd
van 20-30 jaar/begin dertig.
Hoewel glucocorticosteroïden en ademhalingsondersteuning het natuurlijk verloop
van DMD hebben veranderd, is er nog steeds geen effectieve behandeling mogelijk
van de primaire oorzaak van de ziekte. Een veelbelovende therapeutische
benadering is behandeling met antisense oligonucleotiden, die specifieke
exon-skipping induceren tijdens de pre-mRNA-splicing, met als doel het reading
frame te corrigeren, waardoor een Becker-achtig transcript geproduceerd wordt.
Hoewel de functionaliteit van het geproduceerde eiwit kan variëren, kan deze
behandeling de progressie van de ziekte mogelijk vertragen of zelfs stoppen en
de resterende spierfunctie verbeteren.
Exon-skipping betekent een mutatiespecifieke, en dus gepersonaliseerde,
therapeutische benadering voor DMD-patiënten. Omdat de mutaties vooral
voorkomen op de exonen 45 tot 55, kan skipping van een bepaald exon
therapeutisch zijn voor vele patiënten met verschillende mutaties. De skipping
van exon 45 is bedoeld voor een subset van patiënten (~8%). In niet-klinisch
onderzoek met BMN 045 werden het nuttig effect van skipping, de veiligheid, het
gunstige farmacokinetische profiel en de proof-of-concept voor therapeutische
exon 45 skipping aangetoond; er werd een nieuw dystrofine geproduceerd in
gekweekte spiercellen van een DMD-patiënt met een relevante mutatie.
Het doel van het therapeutisch beleid van BioMarin Pharmaceutical Inc. is om
door middel van RNA-modulatie (exon-skipping) de ernstige vorm van de ziekte
(DMD) te veranderen in een lichtere vorm (BMD), waarvan de prognose veel beter
is. Het klinisch fenotype van BMD is variabel en hangt af van de concentraties
geproduceerd dystrofine en/of de functionaliteit van het verkorte eiwit. Er
zijn gevallen beschreven die zeer ernstig zijn en op DMD lijken, en andere
gevallen die zeer licht (alleen spierkrampen) of zelfs asymptomatisch verlopen.
Er zijn zelfs patiënten met een zeer lichte vorm van BMD beschreven, die wel
67% van het centrale domein missen. Dit wijst erop dat er, ondanks grote
deleties, een gedeeltelijk functioneel dystrofine gevormd kan worden.

Primaire doelstelling:
Beoordeling van de werkzaamheid van BMN 045 na 48 weken behandeling bij
ambulante patiënten met duchenne-spierdystrofie.

Secundaire doelstellingen:
Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van BMN 045 na 48 weken
behandeling bij alle proefpersonen met duchenne-spierdystrofie, inclusief de
patiënten uit de dosis-escalatiefase van het onderzoek.
Vaststelling van de farmacokinetiek van BMN 045 bij verschillende dosisniveaus
na subcutane toediening bij patiënten met duchenne-spierdystrofie.
Beoordeling van de farmacokinetiek, bioavailability en veiligheid van BMN 045
na enkelvoudige intraveneuze toedieningen op verschillende doseringen.
Beoordeling van de farmacodynamiek van BMN 045 bij verschillende dosisniveaus
na subcutane toediening bij patiënten met duchenne-spierdystrofie.
Beoordeling van de trend in werkzaamheid bij alle patiënten met
duchenne-spierdystrofie, die geen deel uitmaken van de groep voor de primaire
doelstelling na 48 weken behandeling.

Dit is een fase IIb, open-labelonderzoek met herhaalde doses. Het onderzoek
bestaat uit twee fasen: een dosis-escalatiefase (met dosistitratie) en een
behandelfase van 48 weken.

Dosis-escalatiefase:
Op de aanname dat er geen dosisbeperkende toxiciteit optreedt, zal de
dosis-escalatiefase de volgende opzet hebben:
Er zijn 5 groepen van 3 patiënten gepland. De aanvangsdoses van BMN 045 voor de
verschillende groepen zijn respectievelijk: 0,15 mg/kg (groep 1), 1 mg/kg
(groep 2), 3 mg/kg (groep 3), 6 mg/kg (groep 4) en 9 mg/kg (groep 5). Alle
doses worden eenmaal per week toegediend per subcutane (SC) injectie.
De groepen worden opeenvolgend gestart en alle drie patiënten in elke groep
beginnen idealiter binnen een week met de medicatie (binnen de groep met
intervallen van minimaal 2 dagen om veiligheidsredenen). De veiligheidsgegevens
van ten minste 3 doses BMN 045 van elke patiënt in groep 1 worden beoordeeld
door een DSMB (Data and Safety Monitoring Board) en als er geen
veiligheidsproblemen worden waargenomen, kan groep 2 worden gestart (met een
hogere dosis). Verwacht wordt dat groep 2 om praktische redenen niet zal
beginnen met de medicatie voordat groep 1 ten minste 6 doses BMN 045 heeft
gekregen. Op dezelfde manier zullen de gegevens van ten minste de eerste 3
doses BMN 045 in groep 2 (plus alle beschikbare gegevens van groep 1)
beoordeeld worden, voordat groep 3 wordt gestart. Deze opzet wordt herhaald
voor de groepen 4 en 5.
Als groep 2 minimaal 12 doses heeft gekregen en als de veiligheidsgegevens
aanvaardbaar zijn, zal bij alle patiënten in groep 1 de dosis mogelijk verhoogd
(opgetitreerd) worden tot het nieuwe dosisniveau (d.w.z. van 0,15 mg/kg naar 1
mg/kg), parallel aan de start van de nieuwe groepen. Evenzo, als groep 3
minimaal 12 doses heeft gekregen en als de veiligheidsgegevens aanvaardbaar
zijn, zal bij alle patiënten in de groepen 1 en 2 de dosis mogelijk verhoogd
(opgetitreerd) worden tot het nieuwe dosisniveau (d.w.z. van 1 mg/kg naar 3
mg/kg). Deze opzet wordt herhaald voor groep 4. Naar verwachting zullen alle
patiënten ten minste 18 weken behandeld worden met hun aanvangsdosis, gevolgd
door ten minste 6 weken behandeling op elk van de volgende dosisniveaus.
Als uiteindelijk groep 5 minimaal 12 doses heeft gekregen en als de
veiligheidsgegevens aanvaardbaar zijn, zal bij alle patiënten in de groepen 1,
2, 3 en 4 de dosis mogelijk opgetitreerd worden tot het nieuwe dosisniveau
(d.w.z. van 6 mg/kg naar 9 mg/kg).
Alle gegevens over werkzaamheid, veiligheid, PD en PK van alle patiënten tot
week 12 van groep 5, worden beoordeeld door de sponsor en de DSMB (alle
patiënten gaan tijdens deze beoordeling door met de medicatie).

48 weken behandelingsfase
Aan het einde van de dosis-escalatiefase, is voor alle patienten die mee hebben
gedaan aan de escalatiefase, een verdere 48 weken van dosering gepland. In
aanvulling hierop, zal een groep van 30 patienten gerecruiteerd worden om de
voornaamste effectiviteitsuitkomstmaat (6MWD) bij de geselecteerde dosis,
methodologische valide vast te stellen. In de behandelfase zullen alle
patienten het zelfde dosisregime ontvangen (continue of intermittent), die zal
worden bepaald op basis van opkomende veiligheid, tolereerbaarheid,
farmacodynamiek (FD) en farmacokinetiek gegevens uit de dosis-escalatiefase.

Alle 15 patiënten die deelnemen aan deze dosis-escalatiefase komen in de 48
weken behandelfase, maar worden niet opgenomen in de beoordeling van het
primaire werkzaamheidseindpunt. De patiënten kunnen 48 weken doorgaan met 9
mg/kg (of de maximaal verdraagbare dosis, als die lager is), maar de dosis en
het toedieningsschema in de behandelfase kunnen ook voor alle patiënten
vastgesteld worden op grond van de onderzoeksgegevens, zoals eerder beschreven.
Aan het einde van de 48 weken stoppen alle patiënten met de medicatie. Dan
volgt de follow-upperiode van 21 weken na de laatste toediening van BMN 045.
Alle patiënten die zich voortijdig terugtrekken, komen ook in de
follow-upperiode (tenzij zij hun toestemming hebben ingetrokken).

Dosisbeperkende toxiciteit:
Als er dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen, wordt de onderzoeksopzet
aangepast op basis van de aard en het tijdstip van de toxische verschijnselen.
Deze aanpassingen kunnen zijn:
Als bij 1 van de 3 patiënten in groep 1 dosisbeperkende toxiciteit optreedt,
kunnen in deze groep 3 nieuwe patiënten worden opgenomen (dus totaal 6
patiënten met 0,15 mg/kg BMN 045). Als
bij twee of meer patiënten op dit dosisniveau dosisbeperkende toxiciteit
optreedt, wordt de opname van eventueel geplande nieuwe patiënten voor dat
dosisniveau gestaakt; in dat geval kan de dosis-escalatie na overleg met de
DSMB gestopt worden.
Als de dosisbeperkende toxiciteit in groep 1 optreedt voordat in groep 2 de
medicatie begonnen is, dan wordt de start van groep 2 uitgesteld totdat de
nieuwe patiënten in groep 1 ten minste even lang medicatie hebben gekregen als
de eerste patiënten op het moment dat de toxische verschijnselen werden
waargenomen. Als groep 2 al met de medicatie is begonnen, dan wordt de DSMB
gevraagd om toestemming voor de voortzetting van het onderzoek volgens de
planning of voor verlaging van de dosis in groep 2 na beoordeling van alle
relevante veiligheidsgegevens. Hetzelfde principe zal worden toegepast in de
volgende groepen.
Als bij 1 van de 3 patiënten in groep 2 dosisbeperkende toxiciteit optreedt
(ervan uitgaande dat er in groep 1 geen toxiciteit is waargenomen) en
afhankelijk van de aard en het tijdstip ervan, zijn er na overleg met de
medisch adviseur en de sponsor twee mogelijke scenario*s: 1) van groep 1 mogen
maximaal 3 patiënten opgetitreerd worden naar deze dosis als groep 2 12 weken
medicatie heeft gehad (eventuele andere patiënten blijven op de lagere dosis
totdat vastgesteld is dat er geen nieuwe dosisbeperkende toxiciteit opgetreden
is bij de nieuwe patiënten binnen het tijdvenster van de eerste dosisbeperkende
toxiciteit), of 2) er kunnen maximaal 3 nieuwe patiënten worden opgenomen in
groep 2 voordat de dosis van groep 1 verhoogd wordt. Als er binnen 12 weken
geen verdere dosisbeperkende toxiciteit optreedt bij de nieuwe patiënten, dan
kan de dosis in groep 1 volgens de planning verhoogd worden. Hetzelfde principe
gaat gelden voor dosisbeperkende toxiciteit bij 1 van de 3 patiënten in de
groepen 3, 4 of 5: maximaal 3 patiënten uit de gecombineerde groep met lagere
dosis mogen opgetitreerd worden naar de hogere dosis, of er worden 3 nieuwe
patiënten in de groep opgenomen. Bij uitblijven van verdere dosisbeperkende
toxiciteit mogen de andere patiënten dan opgetitreerd worden naar de hogere
dosis na het tijdvenster van de eerste dosisbeperkende toxiciteit.
Als op een bepaald dosisniveau bij meer dan één patiënt dosisbeperkende
toxiciteit optreedt, wordt de dosis-escalatie en/of titratie gestopt na overleg
met de DSMB.
Als de dosis-escalatie en/of titratie wordt gestopt wegens dosisbeperkende
toxiciteit bij het hoogste dosisniveau, kan het onderzoek worden voortgezet met
patiënten die worden teruggezet (of gehouden) op een lager dosisniveau en/of
beginnen met een cyclisch doseringsschema, als dat na overleg met de DSMB juist
wordt geacht. De hoogste gegeven dosis waarbij geen dosisbeperkende toxiciteit
is opgetreden, wordt beschouwd als de maximaal verdraagbare dosis (MTB).
Bij afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit in alle dosisgroepen zullen alle
patiënten die binnen 5 weken stoppen met de medicatie om
niet-veiligheidsredenen, worden vervangen.

De studiemedicatie, BMN 045, wordt eenmaal per week toegediend per subcutane (SC) injectie. Voor de dosis-escalatiefase worden 5 groepen van 3 patiënten gevormd. De voorgestelde aanvangsdoses in de groepen zijn als volgt: Groep 1: 0,15 mg/kg BMN 045 Groep 2: 1 mg/kg BMN 045 Groep 3: 3 mg/kg BMN 045 Groep 4: 6 mg/kg BMN 045 Groep 5: 9 mg/kg BMN 045 De groepen worden opeenvolgend gestart en alle drie patiënten in elke groep beginnen idealiter binnen een week van elkaar met de medicatie (binnen de groep met intervallen van minimaal 2 dagen om veiligheidsredenen). De veiligheidsgegevens van ten minste 3 doses BMN 045 van elke patiënt in groep 1 worden beoordeeld door een DSMB (Data and Safety Monitoring Board) en als er geen veiligheidsproblemen worden waargenomen, kan groep 2 worden gestart met de door de DSMB aanbevolen dosis (d.w.z. met een hogere dosis). Deze procedure wordt voor alle volgende groepen gevolgd. Vóór de overgang naar de behandelfase (30 patiënten en 15 patiënten uit de dosis-escalatiefase) wordt de dosering vastgesteld na bestudering van een aantal parameters uit de dosis-escalatiefase, zoals: - veiligheid en verdraagbaarheid; - dystrofine-expressie; - farmacokinetiek; - weefselconcentraties; - andere cellulaire biomarkers (verkennend); - MRS (verkennend). Omdat DMD-patiënten tijdens het normale ziekteverloop iedere maand meer functieverlies hebben, wordt een tijdsinterval van 12 maanden tot het volgende onderzoek begint, niet aanvaardbaar geacht. Vele patiënten zouden niet langer in aanmerking komen voor deelname aan de behandelfase met de optimale dosering en dit zou het aantal beschikbare patiënten voor de behandelfase negatief kunnen beïnvloeden. Alle patiënten uit de dosis-escalatiefase gaan door naar de behandelfase voor analyse van de veiligheidsgegevens en de secundaire werkzaamheidsparameters. De verwachte duur van het onderzoek is totaal: Screeningsperiode: 2 weken Dosis-escalatiefase: Groep 1: 39 weken tot 1 jaar Behandelfase: 48 weken Follow-upperiode: 21 weken

DMD is een dodelijke ziekte waarvoor op dit moment nog geen effectieve
behandeling mogelijk is. Met het oog op het waargenomen toxiciteitsprofiel in
niet-klinisch onderzoek en de ervaringen met stoffen met een vergelijkbare
chemische samenstelling in klinisch onderzoek, en ook het voorgestelde
veiligheidsbeleid in het onderzoek, wordt het aanvaardbaar geacht om de
klinische ontwikkeling van BMN 045 in gang te zetten.

Dit is de eerste keer dat BMN 045 wordt onderzocht bij mensen. De meest
voorkomende bijwerkingen die in onderzoek met vergelijkbare oligonucleotiden
werden gerapporteerd, waren: reacties op de injectieplaats, veranderingen in de
eiwitconcentraties in lever en nieren en afname van het aantal bloedplaatjes.
Verder werden ook pro-inflammatoire effecten waargenomen. Andere risico*s zijn:
een kleine bloeding op de injectieplaats of op de plaats waar het bloed wordt
afgenomen, pijn of een doof gevoel op de plaats van de biopsie, ontsteking van
de biopsieplaats, littekenvorming op de plaats van de biopsie, mogelijke
tijdelijke krachtsvermindering van de betreffende spier, en een reactie op de
algemene anesthesie.

De patiënten krijgen de standaardmedicatie, met daarnaast elke week een
injectie met de studiemedicatie.
Er zijn risico*s verbonden aan deelname aan dit onderzoek en de deelname
verhoogt de patiëntbelasting, omdat de patiënten elke week een injectie krijgen
en regelmatig bloed moeten laten afnemen. Als het geneesmiddel echter bij deze
patiënten een succes is, zal er een verandering optreden in de ernst van hun
ziekte, die naar verwachting zal leiden tot een betere prognose.