Een 26 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van QVA149 (110/50 *g q.d.) vs. tiotropium (18 µg q.d.) + salmeterol/fluticasonpropionaat FDC (50/500 µg b.i.d.) bij patiënten met matige tot ernstige COPD.

Chronische obstructieve longziekte (COPD), een veel voorkomende vermijdbare en
behandelbare aandoening, wordt gekenmerkt door een persisterende
luchtwegobstructie die doorgaans progressief is en gepaard gaat met een
uitgebreide chronische ontstekingsreactie in de luchtwegen en de longen op
schadelijke deeltjes of gassen. In de huidige behandelrichtlijnen voor COPD
wordt aanbevolen voor alle maten van ernst bronchodilatatoren te gebruiken, op
basis van behoefte of op regelmatige basis (GOLD 2014). Behandeling met
langwerkende inhalatiebronchodilatatoren zoals *2-agonisten (LABA's, zoals
formoterol, salmeterol en indacaterol) en muscarinereceptorantagonisten
(LAMA's, zoals tiotropium en glycopyrroniumbromide) zijn gevestigde en vaak
gebruikte behandelopties voor COPD (GOLD 2014).

Uit gepubliceerde onderzoeken (Mak et al 1990; Carstairs et al 1985; Ikeda et
al 2012) is gebleken dat de werkingsmechanismen van langwerkende
bronchodilatatoren zoals LABA's en LAMA's complementair zijn vanwege de
differentiële dichtheid van *2-adrenoceptoren en M3-receptoren in de centrale
luchtwegen versus de kleinere luchtwegen. LABA's zouden dus effectiever de
kleine luchtwegen moeten ontspannen en LAMA's de grote luchtwegen. Er is
bovendien klinisch bewijs dat erop wijst dat een combinatie van
bronchodilatatoren uit deze twee farmacologische klassen resulteert in
significant grotere verbeteringen in longfunctie (FEV1) in vergelijking met de
afzonderlijke bestanddelen alleen (Cazzola en Molimard 2010, Wang et al 2011).
Uit onderzoek tot op heden zijn ook andere betekenisvolle uitkomsten naar voren
gekomen, zoals verbetering van inspiratoire capaciteit, vermindering van
dyspneu, verbeterde symptoomscores en verminderd gebruik van noodmedicatie in
vergelijking met de afzonderlijke geneesmiddelen als opzichzelfstaand middel
(Van der Molen en Cazzola 2012).

QVA149 is een vaste combinatie van een langwerkende *2-agonist
(indacaterolmaleaat * QAB149) en een langwerkende muscarinereceptorantagonist
(glycopyrroniumbromide * NVA237). Dit combinatiemiddel wordt toegediend met de
droogpoederinhalator voor enkelvoudige doses van Novartis.

QVA149 werd onderzocht in een uitgebreid fase III-ontwikkelingsprogramma
waarbij meer dan 11.000 COPD-patiënten in meer dan 40 landen waren betrokken.
Gegevens uit dit fase III-ontwikkelingsprogramma met QVA149 hebben aangetoond
dat er sprake is van verbetering van de longfunctie, kwaliteit van leven,
vermindering van COPD-symptomen en verminderd gebruik van kortwerkende *2-
agonisten (SABA's) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als dat van placebo
(Vogelmeier et al 2013, Bateman et al 2013).

In vergelijking met de huidige standaardzorgbehandelingen zoals
fluticason/salmeterol of OL tiotropium lieten fase III-onderzoeken met QVA149
significante verbeteringen zien wat betreft longfunctie, dyspneu, symptomen,
kwaliteit van leven en aantal dagen zonder kortwerkende *2-agonisten
(Vogelmeier et al 2013, Bateman et al 2013). Meer informatie is te vinden in de
onderzoekersbrochure van QVA149.

Deze vergelijkingsonderzoeken zijn uitgevoerd in COPD-populaties met een
vergelijkbaar stadium en klinische kenmerken tussen de behandelarmen.

Op grond van de kracht en waarde van combinatietherapieën is de klinische
praktijk om *tripeltherapie* te gebruiken voor COPD-behandeling in de afgelopen
jaren populair geworden. Deze benadering bestaat doorgaans uit een combinatie
van een vaste-dosiscombinatie van een LABA en een ICS zoals
salmeterol/fluticasonpropionaat (SFC) met een
anticholinergicum/muscarinereceptorantagonist (d.w.z. langwerkend
tiotropiumbromide of kortwerkend ipratropiumbromide). De motivering om deze
verbindingen samen te gebruiken is dat ze verschillende moleculaire
werkingsmechanismen hebben en een combinatie ervan dus maximale klinische
voordelen kan betekenen voor patiënten die aan deze invaliderende ziekte lijden
(Salama et al 2011).

Volgens GOLD 2014, richtlijnen voor COPD, wordt langdurige behandeling met
inhalatiecorticosteroïden aanbevolen voor patiënten met ernstige en zeer
ernstige COPD en frequente exacerbaties die niet adequaat kunnen worden
behandeld met langwerkende bronchodilatatoren (bewijs A). In deze richtlijnen
wordt ook benadrukt dat langdurige behandeling met inhalatiecorticosteroïden
niet buiten de indicaties mag worden voorgeschreven vanwege het risico op
pneumonie en de mogelijkheid van een verhoogd risico op fracturen na langdurige
blootstelling. QVA149 eenmaal daags gaf klinisch relevante verbeteringen van de
longfunctie in vergelijking met SFC tweemaal daags met significante
symptomatische voordelen bij patiënten met matige tot ernstige COPD en geen
voorgeschiedenis van exacerbatie in het afgelopen jaar. (Vogelmeier et al
2013). Dit onderzoek bevestigde de superioriteit van dubbele bronchodilatatie
ten opzichte van een vaste-dosiscombinatie (FDC) van ICS/LABA in deze populatie.

In de huidige GOLD-richtlijnen (GOLD 2014) wordt aanbevolen tripeltherapie te
gebruiken als alternatieve eerstelijnskeus voor de onderhoudsbehandeling van
alleen groep D-patiënten. Hoewel de huidige richtlijnen aanraden LABA's en/of
muscarinereceptorantagonisten en ICS's slechts bij een klein aantal patiënten
te gebruiken, wordt deze tripeltherapie (waarbij een combinatie-inhalator in
combinatie met een andere enkelvoudige inhalator wordt voorgeschreven) in de
klinische praktijk meer ingezet dan aanbevolen (Jones 2009, Salama et al 2011).
Uit onderzoek dat werd uitgevoerd op eerstelijnslocaties in de VS is gebleken
dat 20% van de patiënten met COPD stadium 1 en 39% van de patiënten met COPD
stadium 2 momenteel ICS's gebruikt (Small et al 2012). Er zijn aanwijzingen dat
het gebruik van tripeltherapie voor COPD zelfs algemeen voorkomt in de
eerstelijnszorg waar patiënten voornamelijk een lichte vorm van de ziekte en
incidenteel bronchitis hebben (Gaebel et al 2011).

Er is onvoldoende bewijs om te bepalen of tripeltherapie superieur is ten
opzichte van dubbele bronchodilatatie bij patiënten zonder een voorgeschiedenis
van frequente exacerbaties (Gaebel et al 2011). Het is ook onduidelijk of deze
patiënten even effectief kunnen worden behandeld met dubbele bronchodilatatie
als met drievoudige, met minder kosten en meer gemak voor de patiënt.

Er is nog geen onderzoek gedaan naar het effect van QVA149 vs. tripeltherapie
met LABA/ICS FDC+LAMA.

Dit onderzoek heeft tot doel te bepalen of de werkzaamheid en veiligheid van
QVA149 (110/50 µg q.d.) en tripeltherapie met tiotropium (18 µg q.d.) +
salmeterol/fluticasonpropionaat FDC (50/500 µg b.i.d.) vergelijkbaar zijn bij
patiënten met matige tot ernstige COPD zonder een voorgeschiedenis van
frequente exacerbaties.

Dit onderzoek is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, tripeldummy
onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid van de
twee actieve behandelarmen van QVA149 (110/50 *g q.d.) en tiotropium (18 *g
q.d.) + salmeterol/fluticasonpropionaat FDC (50/500 b.i.d.) bij patiënten met
matige tot ernstige COPD.

QVA149 110/50 µg capsules q.d. voor inhalatie, geleverd in blisterverpakking, toegediend via de droogpoederinhalator voor enkelvoudige doses van Novartis. Salmeterol/fluticasonpropionaat FDC 50/500 µg droog inhalatiepoeder toegediend via de Accuhaler>. Tiotropium 18 µg capsules q.d. voor inhalatie, geleverd als commercieel verkrijgbare blisterverpakkingen, toegediend via de HandiHaler®.

Het risico voor patiënten in deze studie zal worden geminimaliseerd door
naleving van alle van de in aanmerking te komende
criteria en door nauwe klinische controle. Het veranderen van de huidige COPD
medicatie
tijdens de run-in periode en het omschakelen van de ene triple behandeling naar
een ander (als de huidige
drievoudige combinatie is anders dan studie drievoudige combinatie), of
randomiseren van de patiënten
tijdens de studie de behandeling, hetzij op dezelfde triple behandeling als in
run-in van QVA149 is niet
waarschijnlijk om elk risico van "onder behandeling" vormen. Daarom moeten alle
patiënten krijgen voldoende COPD behandeling in
beide armen, samen met de juiste medicatie.
Het verstrekken van de patiënten met een rescue medicatie (kortwerkende
beta-agonist, SABA) en actieve
behandeling tijdens de screening, run-in periode en gedurende het onderzoek
vermindert elk
risico. Het herhaaldelijk meten van de longfunctie tijdens de studie kan
leiden tot
hoesten, kortademigheid, duizeligheid of uitputting. De evaluaties zijn zeldzaam
en een deel van de reguliere medische beoordelingen van deze patiëntenpopulatie.
Het risico van bijwerkingen van de studiemedicatie zijn bekend van QVA149,
QAB149 en NVA237. De meest frequent gemelde bijwerkingen gezien QVA149-to-date
zijn; nasofaryngitis, bovenste luchtwegen, hoest en hoofdpijn. Zie QVA149
Investigator's Brochure en QAB149 en NVA237 zie QAB149 en NVA237 delen van
Brochure van de QVA149 Investigator's.
Het risico van bijwerkingen voor de actieve vergelijkende salmeterol /
fluticason 50/500 ug tweemaal daags) zijn
die ook bekend zijn voor salmeterol en fluticason, zoals tremor, hoofdpijn,
hartkloppingen,
longontsteking, bronchitis, hypokaliëmie, nasofaryngitis, irritatie van de
keel, sinusitis, spier
krampen, traumatische breuken, heesheid en candidiasis in de mond en keel.
(Seretide
Accuhaler® 50/500 ug SPC).
De meest voorkomende bijwerkingen voor de andere actieve vergelijkende,
Tiotropium (> 5%
incidentie in de 1-jaar placebogecontroleerde studies) zijn infecties van de
bovenste luchtwegen, droge
mond, sinusitis, faryngitis, niet-specifieke pijn op de borst,
urineweginfectie, dyspepsie, en
rhinitis (Spiriva HandiHaler * 18 ug SPC).
De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft een waarschuwing
gegeven betreffende lang
werkend beta-2-agonisten (LABA). In de waarschuwing staat dat bij LABAs de kans
kan toenemen
op ernstige astma-aanvallen en astma gerelateerde sterfte bij patiënten met
astma. De waarschuwing was
gebaseerd op een studie die de veiligheid van salmeterol onderzocht. Het bleek
dat salemetrol kan leiden tot een verhoging van astma gerelateerd overlijden.
Dit verhoogde risico is niet aangetoond bij patiënten met COPD.