Primair:Fase I 1) Het vaststellen een aanbevolen veilige dosering en behandelschema voor metronomische cyclofosfamide indien toegediend in combinatie met een vaste dosis (10 mg) orale everolimus bij patienten met uitgezaaide niercelkanker met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire onderzoeksvariabelen Fase I:
1) Het vaststellen een aanbevolen veilige dosering en behandelschema voor
cyclofosfamide indien toegediend in combinatie met een vaste dosis (10 mg)
orale everolimus bij patienten met uitgezaaide niercelkanker met betrekking tot
de selectieve inductie van CD4+CD25+ regulatoire T cel depletie.
2) Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus bij patienten met
uitgezaaide niercelkanker.
Primaire onderzoeksvariabelen Fase II:
1) Onderzoeken welk gedeelte van de patienten met uitgezaaide niercelkanker in
leven en progressievrij is na 4 maanden, na behandeling met everolimus en
cyclofosfamide.
2) Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus bij patienten met
uitgezaaide niercelkanker.
Secundaire uitkomstmaten
1) Het vaststellen van de klinische respons, tijd-tot-progressie en overall
overleving van de combinatie cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus
bij patienten met uitgezaaide niercelkanker.
2) Het vaststellen van de immunologische effecten van de combinatie
cyclofosfamide met everolimus.
3) Het vaststellen van het effect van de combinatie cyclofosfamide en
everolimus op geselecteerde angiogenese parameters.
4) Nagaan of veranderingen in thrombocyte aantallen binnen een patient
correleren met klinische respons en/of tijd-tot-progressie (TTP) bij patiënten
die worden behandeld met cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus.
5) Het vaststellen van het effect van de combinatie cyclofosfamide en
everolimus op tumor-infiltrerende leukocyten, incl. CD4+CD25+FOXP3+
regulatoire T cellen.
6) Het vaststellen van het effect van cyclofosfamide toediening op de
everolimus drug levels.
Achtergrond van het onderzoek
In deze fase 1-2 studie willen we nagaan of depletie van Treg cellen door het
gebruik van cyclofosfamide het antitumor effect van everolimus kan vergroten
bij patienten met uitgezaaide niercelkanker die niet in aanmerking komen voor
of progressief zijn na behandeling met een VEGF-receptor tyrosine kinase
remmer.
In het fase 1 deel van de studie willen we de optimale (mbt selectieve depletie
van CD4+CD25+ regulatoire T cellen) dosering en schema van orale cyclofosfamide
vaststellen wanneer gegeven in combinatie met een vaste dosis (10 mg dagelijks)
everolimus. In het fase 2 deel van de studie willen we vervolgens evalueren of
het percentage patienten dat progressievrij is na 4 maanden kan worden verhoogd
van 50% naar 70% door cyclofosfamide (dosis en schema zoals bepaald in het fase
1 deel) toe te voegen aan everolimus. Naast de effectiviteit zullen we de
toxiciteit van de behandeling evalueren om te kijken of deze
combinatiebehandleing veilig en werkzaam is.
Doel van het onderzoek
Primair:
Fase I
1) Het vaststellen een aanbevolen veilige dosering en behandelschema voor
metronomische cyclofosfamide indien toegediend in combinatie met een vaste
dosis (10 mg) orale everolimus bij patienten met uitgezaaide niercelkanker met
betrekking tot de selectieve inductie van CD4+CD25+ regulatoire T cel depletie.
2) Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus bij patienten met
uitgezaaide niercelkanker.
Fase II:
1) Onderzoeken welk gedeelte van de patienten met uitgezaaide niercelkanker
progressievrij is na 4 maanden, na behandeling met everolimus en
cyclofosfamide.
2) Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus bij patienten met
uitgezaaide niercelkanker.
Secundair (fase I en II):
1) Het vaststellen van de klinische respons, tijd-tot-progressie en overall
overleving van de combinatie cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus
bij patienten met uitgezaaide niercelkanker.
2) Het vaststellen van de immunologische effecten van de combinatie
cyclofosfamide met everolimus.
3) Het vaststellen van het effect van de combinatie cyclofosfamide en
everolimus op geselecteerde angiogenese parameters.
4) Nagaan of veranderingen in thrombocyten aantallen binnen een patient
correleren met klinische respons en/of tijd-tot-progressie (TTP) bij patiënten
die worden behandeld met cyclofosfamide en een vaste dosis orale everolimus.
5) Het vaststellen van het effect van de combinatie cyclofosfamide en
everolimus op tumor-infiltrerende leukocyten, incl. CD4+CD25+FOXP3+
regulatoire T cellen.
6) Het vaststellen van het effect van cyclofosfamide toediening op de
everolimus drug levels.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1-2, nationale multicenter studie van verschillende doseringen
en behandelschema's van lage dosis orale cyclofosfamide in combinatie met een
vaste dosis everolimus bij patienten met uigezaaide niercelkanker die niet in
aanmerking komen voor of progressief zijn na behandeling met een VEGF-receptor
tyrosine kinase remmer.
Fase I deel:
Patienten worden geincludeerd in cohorten van 5 patienten per dosisniveau. De
eerste 5 patienten worden toegewezen aan dosisniveau 0 om de immunologische en
angiogenese effecten veroorzaakt door everolimus monotherapie te bepalen. De
volgende 5 patienten zullen worden toegewezen aan dosisniveau 1. Indien er <=1
dosis-beperkende toxiciteiten optreden (DLT's) bij de eerste 5 patienten in een
cohort gedurende de eerste 28 dagen behandeling, zullen de volgende patienten
worden geincludeerd op het eerstvolgende dosisniveau. Patienten in het expansie
cohort zullen niet starten zolang de laatste patient in de escalatie fase nog
geen 28 dagen behandeld is. Op het uiteindelijke dosisniveau aanbevolen voor
het fase II gedeelte, zullen ten minste 10 patienten worden behandeld.
Fase II deel:
In het fase 2 deel van de studie zullen tot maximaal 56 patienten worden
behandeld op het dosisniveau dat geselecteerd is op basis van de meest
selectieve depletie van immuunsuppressieve regulerende T cellen in het fase 1
deel van de studie. Gebaseerd op data van patienten met niercelkanker die
behandeld zijn met everolimus monotherapie na behandeling met sunitinib ±
sorafenib, hebben we tot doel het gedeelte patienten dat in leven en
progressie-vrij is na 4 maanden te vergroten van 50% naar 70% door de
toevoeging van cyclofosfamide. We beschouwen dit als een belangrijke toename
zolang de combinatie behandleing niet resulteert een toename van >= graad 3
bijwerkingen bij >= 30% van de patienten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Fase I: Cohorten van 5-10 patienten zullen behandeld worden met verschillende doseringen en schema>s van lage dosis orale cyclofosfamide in combinatie met een vaste dosis everolimus om een aanbevolen en veilige dosering vast te stellen voor de combinatie van cyclofosfamide met everolimus bij patienten met uitgezaaide niercelkanker. Fase II: Tot maximaal 56 patienten zullen worden behandeld op het dosisniveau geselecteerd in het fase I gedeelte van de studie.
Inschatting van belasting en risico
De meest voorkomende bijwerkingen van everolimus zijn: huiduitslag, verhoogde
bloedvetwaarden, ontsteking van het mondslijmvlies, vermoeidheid, hoofdpijn,
afname van de eetlust, longweefsel-ontsteking, misselijkheid, braken, diarree,
en een daling van het aantal witte bloedlichaampjes en bloedplaatjes wat een
patient vatbaarder kan maken voor infecties en waardoor een patient makkelijker
bloedt.
De meest voorkomende bijwerkingen van lage dosis cyclofosfamide zijn:
misselijkheid, braken, afname van de eetlust, diarree, verstopping, ontsteking
van het mondslijmvlies, longaandoeningen, haaruitval, kleurveranderingen van
huid/nagels (donker), verlaging van het natriumgehalte in het bloed (een zout
in het bloed), allergie, duizeligheid, en een daling van het aantal witte
bloedlichaampjes en bloedplaatjes.
Publiek
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Wetenschappelijk
De Boelelaan 1117
Amsterdam 1081 HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patienten met histologisch of cytologisch aangetoonde (clearcell/heldercellig), uitgezaaide niercelkanker die niet in aanmerking komen voor of progressief zijn na behandeling met een VEGF-receptor tyrosine kinase remmer (sunitinib) (of pazopanib) ± sorafenib).
2. Voorgaande behandeling met cytokines ( bv. IL-2, interferon) en/of VEGF-ligand remmers (bv. bevacizumab) is toegestaan.
3. Patienten met hersenmetastasen komen in aanmerking als ze stabiel zijn gedurende ten minste 2 maanden na radiotherapie of een operatie.
4. Leeftijd 18 jaar of ouder.
5. Geen andere maligniteit op dit moment, behalve basaalcel carcinoom van de huid.
6. WHO status van 0-2.
7. Levensverwachting van ten minste 12 weken.
8. Adequate hematologische functie: ANC >= 1.5 x 109/L, platelets >= 100 x 109/L, Hb >= 6.0 mmol/L.
9. Adequate lever functie: serum bilirubine <= 1.5 x bovengrens van normaal, ALT and AST <= 2.5 x bovengrens van normaal (of <= 5x indien lever metastasen aanwezig zijn).
10. Adequate nierfunctie: berekende kreatinine klaring >= 50 ml/min.
11. Meetbare of evalueerbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 criteria.
12. Patienten in de vruchtbare periode van hun leven moeten adequate anticonceptie gebruiken. Vrouwelijke patienten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben.
13. Ondertekende toestemmingsverklaring.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patienten die momenteel chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie ondergaan of hebben ondergaan <= 4 weken voorafgaand aan visite 1. Radiotherapie op een non-target laesie is toegestaan >= 2 weken voorafgaand aan visite 1. De wash-out periode van sunitinib of sorafenib is ten minste 2 weken voor de eerste dosis studiemedicatie.
2. Bekende HIV-positieve status of andere belangrijke immuun insufficiëntie.
3. Immuunonderdrukkende middelen binnen 3 weken voorafgaand aan studie start, met uitzondering van lage dosis corticosteroïden met een maximum dagdosering van 10mg prednison of equivalent. Lokale of inhalatie corticosteroïden zijn toegestaan.
4. Patienten met een actieve bloedingsneiging of die orale anti-vitamine K medicatie gebruiken.
5. Patienten met onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel met klinische symptomen of die behandeld zijn voor metastasen van het centrale zenuwstelsel binnen 2 maanden voor studie start. Patienten behandeld voor metastasen van het centrale zenuwstelsel die neurologisch stabiel zijn en geen corticosteroiden gebruiken sinds 2 maanden voorafgaand aan studie start, zijn geschikt voor deelname aan de studie.
7. Aanwezigheid van instabiele angina, een recent myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden), of het gebruik van onderhoudstherapie voor levensbedreigende ventriculaire arrthythmia.
8. Macroscopische hematurie.
9. Voorgaande behandeling met mTOR remmers.
10. Bekende overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycinen (sirolimus/temsirolimus)of een bestanddeel daarvan.
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen in de vruchtbare periode van hun leven die geen adequate anticonceptie gebruiken. Een vrouw in de vruchtbare periode van haar leven is gedefinieerd als een vrouw die biologisch gezien zwanger zou kunnen worden.
Mannen met partners in de vruchtbare periode van hun leven die geen adequate anticonceptie gebruiken. (Gebruik van adequate anticonceptie continueren tot 3 maanden na de laatste dosis van everolimus).
12. Aanwezigheid van stoornissen in het centraal zenuwstelsel of psychiatrische stoornissen die mogelijk van invloed zijn op de naleving van het protocol door de patient.
13. Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd als serum-glucose waarde tijdens vasten > 2 bovengrens van normaal, ernstig verstoorde longfunctie.
14. Cirrose/chronisch actieve hepatitis/chronisch persistente hepatitis, voorgeschiedenis van HCV infectie (voor hepatitis screening richtlijnen zie sectie 3.3).
15. Drugs- of alcoholmisbruik.
16. Elke ernstige ziekte waarom de patient volgens de onderzoeker niet zou moeten deelnemen aan de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024515-13-NL |
| CCMO | NL35150.029.11 |