een fase 1, gerandomiseerd, dubbel blind, placebogecontroleerde onderzoek met enkelvoudig en meervoudig oplopende doseringen ter evaluatie van de veiligeheid en farmacokinetiek van VX-440 alleen en in combinatie met VX-661/Ivacaftor, en de biologische beschikbaarheid en voedseleffect van VX-440 in gezonde volwassen vrijwilligers.

VX-440 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van taaislijmziekte, ook wel
cystische fibrose (CF) genoemd. CF is een erfelijke aandoening en zorgt ervoor
dat het lichaam abnormaal taai slijm
produceert. Dit taaie slijm tast de orgaanfunctie aan van onder andere de
longen, de alvleesklier en de lever.

In het menselijk lichaam speelt de *cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator* (CFTR; dit is een eiwit dat
aanwezig is in de celmembraan) een belangrijke rol in het transport van zout en
water in en uit cellen. Bij CF werkt dit
eiwit niet goed of wordt het onvoldoende aangemaakt. Als gevolg daarvan is het
transport van zout en water in en uit
cellen verstoord en wordt het slijm abnormaal taai. Van VX-440 wordt verwacht
dat het de werking van CFTR verbetert
door de manier van vouwing in de eiwitstructuur aan te passen. VX-440 is niet
geregistreerd als geneesmiddel en is nog
niet eerder aan mensen toegediend.

Het doel van Deel A van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het onderzoeksmiddel wordt verdragen. Ook zal
worden onderzocht hoe snel en in hoeverre het onderzoeksmiddel in het lichaam
wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Daarnaast
zal wordt de veiligheid en de farmacokinetiek van VX-440vergeleken tussen twee
verschillende orale bereidingen van VX-440 (drankje en tablet). Ook zal tijdens
dit deel van het onderzoek het effect van de inname van de tablet met voedsel
worden onderzocht.
Het doel van Deel B van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het
onderzoeksmiddel wordt na meervoudige doseringen verdragen. Ook zal worden
onderzocht hoe snel en in hoeverre het
onderzoeksmiddel in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). Daarnaast zal
worden onderzocht wat de effecten zijn van VX-440 op de longfunctie en de
hoeveelheid chloor in transpiratievocht (dit
wordt ook wel farmacodynamiek genoemd).
Het doel van Deel C van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en hoe goed het
onderzoeksmiddel VX-440 wordt verdragen wanneer het wordt toegediend in
combinatie met VX 661 en ivacaftor. Ook zal
worden onderzocht hoe snel en in hoeverre deze middelen (VX 440, VX-661 en
ivacaftor) in het lichaam worden
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Daarnaast zal
worden onderzocht wat de effecten zijn
van VX-440, VX 661 en ivacaftor op de longfunctie en de hoeveelheid chloor in
transpiratievocht (dit wordt ook wel
farmacodynamiek genoemd).
Het doel van Deel D van het onderzoek is na te gaan hoe veilig het
onderzoeksmiddel is en in hoeverre VX-440 door het
lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit wordt
ook wel farmacokinetiek genoemd). Het
onderzoeksmiddel dat u krijgt toegediend is gemerkt met deuterium, een stabiel
isotoop, en een niet radioactieve vorm
van waterstof welke als tracer bij onderzoek in mensen wordt gebruikt. Zodoende
is het mogelijk om het middel te volgen
in bloed, urine en ontlasting. Daarnaast zal ook VX-440zonder deuterium worden
toegediend.

Deel A:
Voor alle groepen, behalve één, zal het onderzoek bestaan uit 1 periode waarin
u gedurende 6 dagen (5 nachten) in het
klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven. Eén groep wordt
uitgekozen om aansluitend nog een tweede
periode van 10 dagen (9 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum te
verblijven. Dit betekent dat deze groep in totaal
gedurende 16 dagen (15 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum zal
verblijven.
Alleen in Groep 1 worden in eerste instantie twee vrijwilligers gedoseerd; één
zal VX-440 krijgen en één placebo. Na de
toediening wordt de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-440 in deze
vrijwilligers zorgvuldig onderzocht. Als er binnen
24 uur na toediening geen problemen zijn met de veiligheid en verdraagbaarheid,
zullen de overgebleven zes vrijwilligers
gedoseerd worden (vijf zullen VX-440 ontvangen en één placebo).
In alle groepen krijgen de vrijwilligers op Dag 1 van het onderzoek VX-440 of
placebo als een drankje 30 minuten na het
begin van een ontbijt toegediend, gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. U
krijgt een gestandaardiseerd ontbijt, welke
binnen 20-25 minuten moet zijn opgegeten. Het complete ontbijt moet worden
opgegeten. U mag gedurende ten minste 8
uur voorafgaand aan het ontbijt niets eten of drinken (behalve water).
De vrijwilligers in de groep die voor een tweede periode in het klinisch
onderzoekscentrum blijven krijgen het
onderzoeksmiddel éénmaal op Dag 1 van Periode 2 zonder een gestandaardiseerd
ontbijt en éénmaal op Dag 6 van
Periode 2 met een gestandaardiseerd ontbijt. Het onderzoeksmiddel zal in de
vorm van een tablet worden toegediend
gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. Op Dag 1 mag u gedurende ten minste 8
uur voorafgaand aan de toediening van
het onderzoeksmiddel niets eten en drinken (behalve water). Op Dag 1 is het
drinken van water niet toegestaan vanaf 1
uur voorafgaand aan tot 1 uur na afloop van toediening van het
onderzoeksmiddel. Op Dag 6 krijgt u een
gestandaardiseerd ontbijt dat binnen 20-25 minuten opgegeten moet zijn. Het
ontbijt moet in zijn geheel opgegeten
worden. U mag gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het ontbijt niets eten
of drinken (behalve water).
Voor alle groepen geldt dat u (ook) gedurende 4 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel nuchter moet blijven;
dan krijgt u een lunch. Tijdens het vasten mag u vanaf 1 uur na toediening van
het onderzoeksmiddel wel water drinken.
Na inname van het onderzoeksmiddel zullen uw handen en mond geïnspecteerd
worden door een van de onderzoekers.

Deel B:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 19 dagen (18
nachten) in het klinisch
onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven. Van Dag 1 tot en met Dag 14
krijgt u eenmaal of tweemaal per dag VX-
440 of placebo toegediend als een drankje of als een tablet. Een placebo is een
drankje of een tablet zonder de
werkzame stof.
De eerste groepen krijgen VX-440 of placebo toegediend in de vorm van een
drankje. Pas wanneer de resultaten van de
laatste groep van Deel A kan worden gestart met het toedienen in tablet vorm.
Tijdens het onderzoek krijgt u VX-440 of placebo 30 minuten na het begin van
een gestandaardiseerde maaltijd in de
vorm van een drankje of een tablet gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. De
maaltijd dient u binnen 20-25 minuten op
te eten. De complete maaltijd moet worden opgegeten. Indien het
onderzoeksmiddel eenmaal daags wordt toegediend
dan bestaat de standaard maaltijd uit een ontbijt. Indien het onderzoeksmiddel
tweemaal daags wordt toegediend dan
bestaan de standaard maaltijden uit een ontbijt en een warme maaltijd.
U mag op Dag 1 en Dag 14 gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het ontbijt
niets eten of drinken (behalve water).
Op Dag 1 en Dag 14 mag u ook gedurende 4 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel niets eten of drinken.
Daarna krijgt u een lunch. Tijdens het vasten mag u vanaf 1 uur na toediening
van het onderzoeksmiddel wel water
drinken.

Deel C:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 19 dagen (18
nachten) in het klinisch
onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven.
Tijdens het onderzoek krijgt u VX-440, VX-661, ivacaftor of placebo 30 minuten
na het begin van een maaltijd in de vorm
van een drankje of een tablet gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. Op alle
dagen dat u het onderzoeksmiddel krijgt
toegediend krijgt een gestandaardiseerde maaltijd. De maaltijd dient u binnen
20-25 minuten op te eten. De complete
maaltijd moet worden opgegeten.
Indien het onderzoeksmiddel eenmaal daags wordt toegediend dan bestaat de
standaard maaltijd uit een ontbijt. Indien
het onderzoeksmiddel tweemaal daags wordt toegediend dan bestaan de standaard
maaltijden uit een ontbijt en een
warme maaltijd.
U mag op Dag 1, Dag 2 en Dag 14 gedurende ten minste 8 uur voorafgaand aan het
ontbijt niets eten of drinken (behalve
water).
In de ochtend op Dag 1, Dag 2 en Dag 14 zult u gedurende 4 uur na de toediening
van het onderzoeksmiddel nuchter
blijven. Daarna krijgt u een lunch. Tijdens het vasten mag u vanaf 1 uur na
toediening van het onderzoeksmiddel wel
water drinken.

Deel D:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 11 dagen (10
nachten) in het klinisch
onderzoekscentrum in Zuidlaren zult verblijven.
Op basis van resultaten uit Deel A van dit onderzoek, krijgt u VX-440 na vasten
of na het eten van een maaltijd. Het
ongelabelde onderzoeksmiddel krijgt u toegediend als een tablet of drankje
gevolgd door 240 milliliter (kraan)water. Het
met deuterium gemerkte VX-440 krijgt u toegediend via een injectie in een ader.
Indien u VX-440 nuchter krijgt toegediend, dan mag u op Dag 1 en Dag 6 voor ten
minste 8 uur voor toediening van het
onderzoeksmiddel niet eten of drinken (behalve water). Tot 1 uur voor
toediening van het onderzoeksmiddel mag u wel
water drinken.
Indien u VX-440 krijgt toegediend na een maaltijd, dan krijgt u op dag 1 en Dag
6 een gestandaardiseerd ontbijt. De
maaltijd dient u binnen 20-25 minuten op te eten. De complete maaltijd moet
worden opgegeten. U mag ten minste 8 uur
voorafgaand aan het ontbijt niets eten of drinken (behalve water). Tot 1 uur
voor toediening van het onderzoeksmiddel
mag u wel water drinken.
Op Dag 1 en Dag 6 mag u gedurende 4 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel niets eten of drinken. Daarna
krijgt u een lunch. Tijdens het vasten mag u vanaf 1 uur na toediening van het
onderzoeksmiddel wel water drinken.

Deel A: In alle groepen krijgt u op Dag 1 een éénmalige dosis van VX-440 of placebo in de vorm van een drankje via de mond toegediend. Een placebo is een drankje of een tablet zonder de werkzame stof. De groep die geselecteerd wordt om voor een tweede periode te blijven, krijgt op Dag 1 en Dag 6 van Periode 2 een tablet met VX-440. Of u VX-440 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen zes vrijwilligers VX-440 en twee vrijwilligers placebo toegediend. Zowel u als de verantwoordelijke arts weten niet of VX-440 of placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. Alleen de startdosering van Deel A, groep 1 is vast gesteld. Dit is 50 mg. De overige doseringen zullen worden vastgesteld op basis van de verkregen resultaten uit de voorgaande groepen. Dit geldt voor alle delen van het onderzoek. Deel B: Van Dag 1 tot en met Dag 14 krijgt u eenmaal of tweemaal per dag VX-440 of placebo toegediend als een drankje of als een tablet. Een placebo is een drankje of een tablet zonder de werkzame stof. Of u VX-440 of placebo krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen zes vrijwilligers VX-440 en twee vrijwilligers placebo toegediend. Zowel u als de verantwoordelijke arts weten niet of VX-440 of placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. De eerste groepen krijgen VX-440of placebo toegediend in de vorm van een drankje. Pas wanneer de resultaten van de laatste groep van Deel A bekend zijn kan worden gestart met het toedienen in tablet vorm. Deel C: Tijdens het onderzoek krijgt u ofwel een gecombineerde behandeling (met VX-661, ivacaftor en VX-440), of een behandeling met alleen gelijkende placebo>s. De gecombineerde behandeling start in de ochtend op Dag 1 met 1 tablet die een combinatie van VX-661 en ivacaftor bevat, gevolgd door 1 tablet met alleen ivacaftor in de avond. Vanaf Dag 2 t/m Dag 14 wordt deze gecombineerde behandeling voortgezet en verder uitgebreid met één of tweemaal daagse doseringen met VX-440. De dosering, frequentie (één of tweemaal daags), en bereiding (een tablet of drankje) zal worden bepaald op basis van de resultaten uit Deel A en Deel B van dit onderzoek. Of u VX-440 in combinatie met VX-661 en ivacaftor of gelijkende placebo>s (dit betekent zowel een placebo voor VX-440, als voor VX 661 en ivacaftor) krijgt wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 6 vrijwilligers VX-440 in combinatie met VX-661 en ivafacaftor en 2 vrijwilligers gelijkende placebo>s toegediend. Zowel u als de verantwoordelijke arts weten niet of VX-440, VX-661 en ivacaftor of driemaal placebo wordt toegediend; dit noemen wij >het onderzoek is geblindeerd>. In het klinisch onderzoekscentrum is wel informatie over de toediening van het onderzoeksmiddel aanwezig, in verzegelde enveloppen, die kunnen worden geopend in geval van nood. Deel D: Op zowel Dag 1 als Dag 6 krijgt eenmaal een dosis VX-440 zonder deuterium toegediend. Afhankelijk van de resultaten uit Deel A van het onderzoek, wordt VX-440 als een tablet of als een drankje toegediend. Na 10 minuten krijgt u op zowel Dag 1 als Dag 6 het met deuterium gemerkte VX-440 toegediend via een injectie in een ader (dit zal via een canule gaan). Afhankelijk van de resultaten van Deel A, zal VX-440 of na een vasten periode van 8 uur of na het opeten van een maaltijd worden toegediend.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie

Omdat VX-440 in dit onderzoek voor het eerst aan mensen zal worden toegediend,
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van VX-440 bij mensen bekend. Op
het moment van dit amendement op het "Informatie en toestemmingsformulier",
zijn in Deel A van dit onderzoek éénmalige doseringen tot 200 mg VX 440
toegediend aan gezonde vrijwilligers (tot en met Cohort A3). VX 440 werd over
het algemeen goed verdragen zonder zorgen over de veiligheid. Echter was er in
een onderzoek met een vergelijkbaar middel één geval van hemolyse (een
aandoening waarbij rode bloedcellen spontaan worden afgebroken) die bij één
vrijwilliger heeft geleid tot een milde anemie (minder rode bloedcellen dan
normaal) en mogelijk een mildere hemolyse in een tweede vrijwilliger. Deze
vrijwilligers bleken een genetische afwijking te hebben, glucose-6-phosphate
dehydrogenase (G6PD) enzym deficiëntie. Vrijwilligers met deze afwijking lopen
mogelijk risico op acute hemolyse met kleine kans op nierschade als VX 440
wordt toegediend. Om te voorkomen dat vrijwilligers met deze afwijking aan het
huidige onderzoek deelnemen, zal er tijdens de voorkeuring een extra bloedtest
voor G6PD deficiëntie worden gedaan.