Het doel van deze studie is te onderzoeken of daratumumab nuttig is voor de behandeling van patiënten met recidiverend (terugkerend) of refractair (moeilijk behandelbaar) mantelcellymfoom (MCL), diffuus grootcellig B lymfoom (DLBCL) of folliculair…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Ziekte-evaluaties (CT-scans) worden uitgevoerd om de 8 weken (±7 dagen)
gedurende de eerste 6 maanden (cyclus 3 dag 1, cyclus 5 dag 1, cyclus 7 dag 1),
vervolgens om de 16 weken (±7 dagen) gedurende de volgende 6 maanden (cyclus 11
dag 1, cyclus 15 dag 1) en daarna om de 24 weken (±14 dagen). Deze
beoordelingen vinden plaats totdat er sprake is van progressie van de ziekte,
intrekking van de toestemming voor het onderzoek of beëindiging van het
onderzoek.
De ziektestatus wordt beoordeeld door de onderzoeker op basis van de Revised
Criteria for Response Assessment (Cheson 2014). Dezelfde methode moet gebruikt
worden om de ziekte bij de selectie en gedurende het hele onderzoek te
beoordelen.
Radiologische en PET-scans moeten volgens de instructies van het onafhankelijke
beeldvormingslaboratorium gemaakt en verzameld worden. Als dat nodig wordt
geacht, kunnen de responsbeoordelingen centraal bekeken worden.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, ORR, wordt gedefinieerd als het
percentage patiënten dat een CR of PR behaalt.
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid:
* De responsduur (DoR) is de duur vanaf de datum van de eerste documentatie van
een respons tot de datum van het eerste gedocumenteerde bewijs van PD (of
recidive voor patiënten die een CR ervaren). Voor die patiënten die nog steeds
geen progressie/recidive hebben, wordt de DoR bij de laatste adequate
tumorbeoordeling gecontroleerd.
* De PFS wordt gedefinieerd als de duur vanaf de datum van de eerste
daratumumab-dosis tot de datum van progressie/recidive of overlijden,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Voor die patiënten die nog in
leven zijn zonder progressie/recidive, wordt de PFS bij de laatste adequate
tumorbeoordeling gecontroleerd.
* De globale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de duur vanaf de datum van
de eerste daratumumab-dosis tot de datum van overlijden. Voor die patiënten die
nog in leven zijn zonder progressie/recidive, wordt de OS gecontroleerd op de
laatste datum waarvan bekend is dat ze in leven zijn.
* De tijd tot respons wordt gedefinieerd als de duur vanaf de datum van de
eerste daratumumab-dosis tot de eerste datum dat een respons (CR/PR) wordt
gedocumenteerd. Voor non-responders wordt de tijd tot respons gecontroleerd op
de datum van progressieve ziekte/recidive of de datum van de laatste adequate
ziektebeoordeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Secundaire uitkomstmaten
FARMACOKINETISCHE EN IMMUNOGENICITEITSEVALUATIES
Bij alle patiënten worden farmacokinetische monsters volgens het schema van
tijden en gebeurtenissen afgenomen om de serumconcentratie van daratumumab te
bepalen. Op bepaalde tijdstippen worden veneuze bloedmonsters (5 ml per
monster) afgenomen om de serumconcentratie van daratumumab te bepalen. Het
serum wordt verdeeld in 3 gelijk delen (1 deel voor de farmacokinetische
analyse, 1 deel voor antilichamen voor de daratumumab-analyse [indien van
toepassing] en 1 deel als reserve).
BIOMARKEREVALUATIES
Tijdens de selectie moeten de patiënten tumormonsters afstaan (gearchiveerd
monster verplicht, aanvullend vers biopt wanneer mogelijk) om de CD38-expressie
op basis van de centrale IHC-methode te bepalen. Verse tumormonsters kunnen via
een lymfklierexcisie of core-naaldbiopsie worden afgenomen; een
fijne-naaldaspiratie is niet aanvaardbaar.
Verse of gearchiveerde biopten kunnen niet alleen gebruikt worden om de
CD38-expressie te evalueren, maar ook om bij alle patiënten markers te
identificeren die een respons op daratumumab of progressie van de ziekte kunnen
voorspellen. In formaline gefixeerd en in paraffine ingebed tumorweefsel kan
ook aan DNA- (bv. somatische mutaties) en RNA-analyse (bv. GEP, qRT-PCR of
RNA-seq) onderworpen worden om te bepalen of specifieke mutaties of
transcriptoomprofielen (translocaties, deleties, inversies, bij B-cel-, CD38-
of andere signaleringspaden betrokken genen) verband houden met de respons op
daratumumab. De CD38-resultaten op basis van IHC kunnen met
transcriptoomgegevens vergeleken worden. Naast CD38 wordt de CD59-expressie in
een aangewezen laboratorium via IHC gemeten als verkennende biomarker. CD59 is
een complementremmend eiwit en kan bijdragen aan resistentie voor
complementafhankelijke cytotoxiciteit, wat van belang kan zijn voor de respons
op daratumumab.
Monsters van volledig bloed worden gebruikt voor immunofenotypering (verricht
door middel van flowcytometrie of massacytometrie/time-of-flight
massaspectrometrie, die de analyse van natuurlijke killercellen, T cellen, B
cellen en andere potentiële subpopulaties van immuuncellen omvat).
Plasmamonsters kunnen geanalyseerd worden op eiwitten die verband houden met de
progressie van de ziekte of respons op daratumumab, inclusief
complementeiwitten, sCD38, eiwitten die op een infusiereactie duiden (IL 1, IL
6, TNF*, IFN*, tryptase) en verkennende proteomica.
VEILIGHEIDSEVALUATIES
De veiligheid wordt gemeten aan de hand van bijwerkingen, resultaten van
laboratoriumtests, ECG*s, metingen van essentiële parameters, resultaten van
lichamelijke onderzoeken en boordeling van de ECOG-prestatiestatus.
Achtergrond van het onderzoek
Daratumumab is een humaan IgG1* monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich met een
hoge affiniteit bindt aan een unieke epitoop op CD38, een
transmembraanglycoproteïne. Het is een immuuntherapie die gericht is op
tumorcellen met hoge CD38-expressieniveaus, zoals plasmacellen van patiënten
met multipel myeloom. CD38 komt ook tot expressie in subtypes van
non-hodgkinlymfoom (NHL), wat verder onderzoek naar daratumumab bij NHL
rechtvaardigt.
Dit multicentrisch internationaal open label onderzoek evalueert daratumumab
afzonderlijk in drie recidiverende of refractaire NHL-subtypes die
CD38-positief zijn: mantelcellymfoom (MCL), diffuus grootcellig B-lymfoom
(DLBCL) en folliculair lymfoom (FL).
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is te onderzoeken of daratumumab nuttig is voor de
behandeling van patiënten met recidiverend (terugkerend) of refractair
(moeilijk behandelbaar) mantelcellymfoom (MCL), diffuus grootcellig B lymfoom
(DLBCL) of folliculair lymfoom (FL). Het onderzoek is daarnaast bedoeld om te
kijken of bepaalde patiënten beter op de behandeling met daratumumab reageren
dan anderen. De veiligheid van daratumumab wordt ook onderzocht.
Er zijn twee hoofddoelstellingen :
* Het beoordelen van het globale responspercentage (ORR, inclusief complete
respons (CR) en partiële respons (PR)) van daratumumab bij patiënten die aan
CD38+ lijden in elk NHL-subtype.
* Het evalueren van het verband tussen de ORR en het CD38-expressieniveau om
een drempel te bepalen voor het CD38-expressieniveau in elk NHL-subtype,
waarboven de werking van daratumumab wordt versterkt
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek bestaat uit twee fasen. De eerste fase is om te bepalen of
daratumumab kan werken voor lymfoom. Als er een mogelijkheid is dat daratumumab
kan werken, gaat het onderzoek door naar fase 2. Zo niet, dan eindigt het
onderzoek voor die vorm van kanker. In fase 1 worden bijvoorbeeld 20 patiënten
met MCL ingeschreven. Als de resultaten van deze 20 patiënten erop wijzen dat
daratumumab kan werken, gaat het onderzoek door naar fase 2 en worden 80 nieuwe
patiënten in het onderzoek opgenomen. Dezelfde opzet is van toepassing op de
andere groepen. Elke vorm van kanker wordt apart onderzocht.
Aantal geplande onderzoeksdeelnemers per groep en per studiedeel:
MCL: Deel1: 20 patienten// Deel 2: 80 patienten
DLBCL: Deel 1: 15 patienten// Deel 2: 40 patienten
FL: Deel 1: 15 patienten// Deel 2: 40 patienten
Patienten nemen slechts deel aan één van de twee fasen van het onderzoek. De
behandeling voor fase 1 en fase 2 is hetzelfde. Patienten krijgen daratumumab
in het ziekenhuis toegediend. Patienten krijgen wekelijks daratumumab gedurende
2 maanden, daarna om de 2 weken gedurende 4 maanden en daarna eenmaal per
maand.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle cycli bestaan uit 28 dagen. Daratumumab (16 mg/kg) wordt eenmaal per week gedurende 8 weken via een intraveneus infuus aan de patiënten toegediend; daarna eenmaal om de andere week gedurende 16 weken; daarna eenmaal om de 4 weken tot er sprake is van gedocumenteerde progressie, onaanvaardbare toxiciteit of beëindiging van het onderzoek.
Inschatting van belasting en risico
De risico*s van de behandeling en de procedures voor deze studie zijn opgenomen
in de patienteninformatie.
Al het mogelijke is gedaan om de verdere risico*s en ongemakken tot het minimum
te beperken binnen deze studie.
Publiek
Dr. Paul Janssenweg 150
Tilburg 5026RH
NL
Wetenschappelijk
Dr. Paul Janssenweg 150
Tilburg 5026RH
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De belangrijkste criteria voor patiënten om in aanmerking te komen, zijn: 18 jaar of ouder zijn; een histologische bevestiging van de diagnose MCL, DLBCL of FL gekregen hebben en meetbaar ziek zijn; centraal vastgestelde CD38-expressieniveaus hebben; en een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben. Dit zijn de belangrijkste criteria voor elk NHL-subtype:
MCL:
* pathologische bevestiging van de diagnose MCL op basis van lokaal pathologierapport, EN
* recidiverende of refractaire ziekte na minstens 2 eerdere therapielijnen, waaronder minstens één cyclus van een BTK inhibitor therapie en gedocumenteerde PD tijdens of na de behandeling met een BTK inhibitor of patiënten die een BTK inhibitor niet konden verdragen (d.w.z. wegens bijwerkingen met een BTK inhibitor zijn gestopt)
DLBCL:
* pathologische bevestiging van de diagnose niet-getransformeerd DLBCL, EN
* recidiverende of refractaire ziekte; patiënten die geen HDT/ASCT hebben ontvangen, komen niet in aanmerking voor HDT/ASCT wegens comorbiditeiten
FL:
* pathologische bevestiging van de diagnose FL in stadium 1, 2 of 3a volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie zonder pathologisch bewijs van transformatie, EN
* recidiverende ziekte na minstens twee eerdere systemische therapieën, waaronder één tegen CD20 met een combinatieregime
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Gekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
Eerdere anti-tumorale therapie (gemeten tot de start van de studiemedicatie) waaronder: nitrosurea binnen de 6 weken, chemotherapie binnen de 3 weken, therapeutische antilichamen binnen de 4 weken, radio- of toxine-immunocombinaties binnen de 10 weken, radiatietherapie binnen de 2 weken, onderzoeksmedicaties binnen de 3 weken, tenzij het om een anti-lichaam gaat, in dat geval is het binnen de 4 weken, eerdere behandeling met daratumumab of andere anti-CD38-therapieën.
Indien de deelnemer een verleden heeft van andere kwaadaardige tumoren (anders dan nonhodgkinlymfoom) binnen de 3 jaar voor screening (met uitzondering van spinocellulair - en basalecelcarcinoom van de huid en carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-spier invasieve blaaskanker (papillaire neoplasmata van weinig kwaadaardig potentieel en primaire niet-invasieve tumoren) of een kwaadaarige tumor die, volgens de mening van de arts in overleg met de arts van de opdrachtgever, genezen is en weinig tot geen risico heeft tot herval binnen de 2 jaar.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-005299-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02413489 |
| CCMO | NL53338.041.15 |