Fase II studie met Linsitinib (Anti-IGF-1R/IR) bij patiënten met therapieresistent uitgezaaid ewing sarcoom

1. Histologisch of cytologisch bevestigde originele diagnose (geen nieuwe biopsie vereist) van Ewing-sarcoom, bij voorkeur met EWSR in situ hybridisering break apart probe.
2. Eerste, tweede of andere recidive of voor conventionele behandeling refractaire ziekte.
3. Huidige ziektetoestand waarvoor geen curatieve therapie of therapie bekend is waarvan is bewezen is dat ze het overleven met een aanvaardbare levenskwaliteit verlengt.
4. Is hersteld van de toxiciteit van chemotherapie in het verleden tot <= graad 2.
5. Mannelijk of vrouwelijk, >= 18 en <=70 jaar.
6. Levensverwachting van ten minste 4 maanden
7. WHO prestatiescore 0-2.
8. Moet in staat zijn om orale medicatie in te nemen.
9. Is bereid en in staat om het protocol voor de duur van de studie na te leven, met de geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief biopsieën en PET-CT-scans.
10. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming.
11. Tumor op voor biopsie bereikbare site; in het geval van longmetastasen, bereikbaar met VATS-procedure.
12. Progressie van de tumor gedocumenteerd met beeldvorming in de 6 maanden voor de opname in de studie.
13. Ten minste één meetbare laesie op CT-scan uitgevoerd in de voorbije 14 dagen met minimale grootte 1 cm en 18FDG-opname positief
14. Cardiale ejectiefractie (echocardiogram of MUGA) >= 45%.
15. Nuchtere glucose <= 150 mg/dL (8.3 mmol/L) zonder geschiedenis van diabetes. Gelijktijdig gebruik van niet-insulinotrope anti-hyperglycemische diabetestherapie is toegelaten als de dosis gedurende >= 4 weken stabiel is op het ogenblik van de opname.
16. Hematologische en biochemische indexen binnen de volgende bereiken:
• Hemoglobine (Hb) >=9 g/dL (transfusie in het verleden is toegelaten)
• Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,0 x 109/L zonder groeifactorondersteuning
• Aantal bloedplaatjes > 80 x 109/L (transfusie in het verleden is toegelaten)
• Bilirubine < 1,5 maal bovengrens van normaal (ULN)
• Serumalanine aminotransferase (ALT) <2,5 x ULN voor leeftijd en <= 5 x ULN indien levermetastase
• Aspartaat aminotransferase (AST) <2,5 x ULN voor leeftijd
• Alkaline aminotransferase (AST) <2,5 x ULN voor leeftijd
• CPK <2,5 x ULN voor leeftijd
• Serumcreatinine <=1,5 x ULN voor leeftijd
• Kalium, magnesium en calcium binnen normale grenzen (supplementen en hertesten zijn toegelaten)

1. Vrouwen: Zwanger of zogend of met potentieel voor zwangerschap tenzij effectieve contraceptiemethoden worden gebruikt (zie sectie 5.1 voor de definitie). Mannen: Tenzij effectieve contraceptiemethoden worden gebruikt (zie sectie 5.1 voor de definitie).
2. Significante cardiovasculaire ziekte, met inbegrip van: Geschiedenis (in de voorbije 6 maanden) van significante cardiovasculaire ziekte tenzij de ziekte goed onder controle is. Significante hartziekte omvat tweede/derdegraads hartblok; klinisch significante ischemische hartziekte; vena cava superior syndoom (SVC); slecht gecontroleerde hypertensie; congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Class II of ernstiger (lichte beperking van de fysieke activiteit, comfortabel in rust maar normale fysieke activiteit leidt tot vermoeidheid, palpitatie of dyspneu).
3. Geschiedenis van arrhythmie (multifocale premature ventriculaire contracties [PVCs], bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie of niet gecontroleerde atriale fibrillatie) die symptomatisch is en behandeling vereist (>= graad 3), linker bundeltakblok (LBBB) of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie zijn niet toegelaten. Patiënten met atriale fibrillatie die door medicatie wordt gecontroleerd, zijn niet uitgesloten; niet gecontroleerde hoge bloeddruk (niet hoger dan 2 SD boven het leeftijdsgemiddelde voor SBP en DBP), onstabiele angina, congestief hartfalen, myocardiaal infarct binnen de vorige 6 maanden, of ernstige cardiale arrhythmie.
4. Gemiddeld QTcF-interval >= 450 msec op basis van de analyse van het screeningbezoek en de ECG's voor de dosering.
5. Gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico van het ontstaan van Torsades de Pointes (TdP) (*Torsades List* op www.azcert.org/medical-pros/druglists/ bycategory.cfm, zie Bijlage 4) binnen de 14 dagen voor de registratie.
6. Gebruik van de krachtige CYP1A2-remmers ciprofloxacine en fluvoxamine binnen de 7 dagen voor de registratie. Linsitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP1A2 en remmers/inducers van CYP12 zouden de farmacokinetica van linsitinib kunnen beïnvloeden. Andere minder krachtige CYP1A2-remmers/inducers zijn niet uitgesloten.
7. Andere psychosociale, sociale of medische aandoeningen, bevindingen van fysieke onderzoeken of laboratoriumafwijkingen die volgens de Onderzoekers de patiënt ongeschikt maken voor de proef of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten van de proef zouden kunnen bemoeilijken.
8. Elke andere actieve maligne tumor, met uitzondering van gepast behandeld met kegelbiopsie verwijderd in situ carcinoom van de cervix uteri en niet-melanoom huidlaesies.
9. Geschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) in de 6 maanden voor de opname dat tot aanhoudende neurologische instabiliteit heeft geleid.
10. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met in het verleden gediagnosticeerde hersenmetastasen kunnen deelnemen indien hun CNS-behandeling voltooid is en zij hersteld zijn van de acute gevolgen van stralingstherapie of chirurgie voor het begin van de studiemedicatie, de corticosteroïdenbehandeling van deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben stopgezet en neurologisch stabiel zijn.
11. Belangrijke chirurgie binnen de 4 weken voor de studiebehandeling.
12. Voorafgaande anti-IGF-1R-behandeling.
13. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een andere klinische proef binnen de 28 dagen die voorafgaan aan de opname.
14. Patiënten van wie men weet dat ze seropositief zijn voor Hepatitis B, Hepatitis C of HIV.