1) Het vergelijken van fluctuaties in longfunctie- en van inflammatoire biomarkers in bloed, neuswassing, uitgeademde lucht en urine over de tijd tussen patiënten met astma en gezonde controles.2 ) Het onderzoeken van de verandering in de variaties…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Onderste luchtwegaandoeningen (excl. obstructie en infectie)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het onderzoek is erop gericht om de fluctuaties over de tijd van klinische en
inflammatoire biomarkers te bestuderen bij patiënten met astma en gezonde
controles en om fluctuatie analyse te gebruiken voor het voorspellen van de
ernst van het verlies van astma controle / exacerbaties zoals veroorzaakt door
de experimentele rhinovirusinfectie.
Primaire studie parameters
1. ) Longfunctiemetingen zoals spirometrie(FEV1) en oscillometrie FOT( Rrs5,
Rrs19, Xrs),
2. ) uitgeademd stikstof oxide (FeNO)
3. ) vluchtige organische componenten in uitgeademde lucht (VOCs)
4. ) eiwitten in neuswassingen
5. ) eiwitten in bloed
6.) metabolieten in urine
7) Microbiome uit neusuitstrijkje
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire onderzoeksparameters in de studie zijn gebaseerd op statistiek:
• Gemiddeldes, Covariantie, Scheefheid, Autocorrelatie, Cross correlatie etc.
zullen worden berekend tussen verschillende biomarkers en symptomen in eerste
instantie voor ongeveer 10 dagen tijdens de stabiele fase en vervolgens vóór en
na blootstelling aan de virus.
• Entropie-benadering en ruimte-fase space analyse , De-trended fluctuatie
analyse over de tijdreeksen gegevens van biologische markers .
• Voor kortere tijdreeksen zullen we gebruik maken van entropie, metingen zoals
monster benadering of permutatie entropieën om patronen in de gegevens te
vinden.
• Herhalend kwantificeringsanalyse zal worden gedaan om de samenhang en het
herhalingspatroon van fluctuaties te onderzoeken, indien het aantal gegevens
groot genoeg is om inbedding dimensie en reconstructie vertraging te berekenen.
• Tenslotte zal er een multivariaat waarschijnlijkheid voorspellingsmodel
worden gegenereerd met behulp van de correlatie exponenten voor de risico
voorspelling.
Dit onderzoek is onderdeel van een groter project met als doel om te komen tot
een niet-invasieve / beperkt-invasieve, composiete meting voor de
risicobeoordeling van astma-exacerbaties (training set). De verkregen reeks van
voorspellende parameters zal vervolgens worden klaar gemaakt voor gebruik in
een prospectieve, real-life monitoring studie voor validatie van hun klinische
bruikbaarheid (validatie set). Dit ERS-Marie Curie project heeft betrekking op
de fase 1 studie.
Onze gegevens moeten leiden tot een gestratificeerd en verbeterd ziekte
management en effectieve profylactische / therapeutische strategieën voor het
verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met astma en vermindering
van de kosten van de gezondheidszorg.
Achtergrond van het onderzoek
Chronische ziekten van de longen en luchtwegen vertegenwoordigen een
belangrijke klinische en sociale last. Eén van de voornaamste chronische
respiratoire ziektes is astma, met bijna 300 miljoen patiënten wereldwijd.
(Respiratory health and disease in Europe: the new European Lung White book,
June 21, 2013).
Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen. Het wordt
in verband gebracht met bronchiale hyperreactiviteit en een reversibele
luchtwegobstructie. Pathologische kenmerken zijn onder andere structurele
veranderingen in de luchtwegen, slijm productie en toegenomen ontsteking. In
astma zijn er episodes van acuut opvlammen van ernstige symptomen en een snelle
toename van obstructie (*astma exacerbatie*), dit wordt meestal veroorzaakt
door een virale infectie van de luchtwegen en met name door het
verkoudheidsvirus (rhinovirus). Dit kan leiden tot het bezoeken van de eerste
hulp en opnames die een spoedeisende medische behandeling nodig hebben. De
behandeling van zulke episodes is beperkt tot het gebruik van
luchtwegverwijders en ontstekingsremmers (corticosteroïden) per inhalatie of
tabletten; het voorkómen van dit soort astma aanvallen lukt nog maar niet of
nauwelijks, zoals blijkt uit een recent netwerk meta-analyse van onze groep.
Het voorspellen van exacerbaties
Een geschiedenis van exacerbaties verhoogt het risico voor latere exacerbaties
ongeacht de ernst van de ziekte en onderhoudsmedicatie Pogingen om met
klinische kenmerken de ernst van exacerbaties te voorspellen, op basis van een
bepalingen op een enkel tijdstip waarnemingen en via eendimensionale en
multidimensionale klinische modellen zijn slechts zeer beperkt succesvol
geweest. Voorspellingsmodellen van (de ernst van) astma exacerbaties op basis
van klinische kenmerken hebben de neiging om het gemiddelde risico van een
populatie te overschatten, en hiermee kan risico van een individuele patiënt
onvoldoende worden ingeschat. In de kliniek is er grote behoefte aan
individuele risicobeoordeling voor exacerbaties, met het oog op intensivering
van de behandeling bij de juiste patiënt op het juiste moment.
Tijdreeks-analyses van longfunctie en uitgeademde stikstofmonoxide (FENO) zijn
al nuttig gebleken bij het identificeren van verlies van astma controle en
toekomstige exacerbaties. Frey e.a. konden klinische risico*s voorspellen met
behulp van fluctuatie analyses van tijdreeksen van piekstroom gegevens. Daarom
veronderstellen we dat ook bij andere ziektekenmerken tijdreeksen nodig zijn om
de afzonderlijke ernst van exacerbatie van een patiënt te identificeren. De
monitoring omvat in deze studie allereerst de voorgeschiedenis van exacerbaties
en vervolgens tijdreeksen van klachten en klinische verschijnselen,
longfunctiemetingen zoals piekstroom, spirometrie (FEV1 / FVC) en / of
respiratoire impedantie met behulp van oscillometrie. Hoewel aanbevolen voor de
diagnose en behandeling van astma (www.ginasthma.org), kunnen dit soort
klinische metingen onvoldoende de heterogeniteit van astma sub-types
(fenotypes) beschrijven. Dit laatste vereist het vastleggen van de complexe
onderliggende biologie, die het best door een systeem geneeskundige benadering
aangepakt kan worden. Daarom worden in deze studie ook tijdreeksen gemeten van
ontstekings biomarkers, ondersteund door bioinformatica ten behoeve van een
adequate voorspelling van de ernst van astma exacerbaties.
Doel van het onderzoek
1) Het vergelijken van fluctuaties in longfunctie- en van inflammatoire
biomarkers in bloed, neuswassing, uitgeademde lucht en urine over de tijd
tussen patiënten met astma en gezonde controles.
2 ) Het onderzoeken van de verandering in de variaties van deze biomarkers na
een experimentele rhinovirusinfectie.
3 ) Het maken van een model op basis van tijdreeks-analyses om de ernst van
door het rhinovirus geïnduceerde controleverlies / exacerbatie van astma te
voorspellen.
Onderzoeksopzet
Dit is een observationele studie (fase 1) en daarna een ongecontroleerde
interventie (fase 2). Het onderzoek zal beginnen met een screeningsvisite
waarna de proefpersonen dagelijks thuis Astma Controle Vragenlijsten moeten
invullen en 2 maal daags longfunctie metingen (Spirometrie) moeten uitvoeren.
Dit blijven ze gedurende de hele studie doen. Daarna volgt een de start van de
inloopperiode waarbij alle studie specifieke metingen worden uitgevoerd.
De twee fasen van de studie zijn:
- Fase 1 : Een twee-groeps observationele prospectieve follo -up studie, met
astmapatiënten en gezonde controles gedurende de eerste 50 dagen.
- Fase 2 : Een twee-groeps prospectieve interventie studie tijdens de volgende
25 dagen met alle proefpersonen uit fase 1, met experimentele blootstelling aan
het verkoudheidvirus rhinovirus 16
- De uitkomstparameters zullen worden gemeten volgens het opgenomen
studie-schema
Onderzoeksproduct en/of interventie
Provocatie d.m.v. een experimentele infectie met verkoudheidsvirus (rhinovirus)
Inschatting van belasting en risico
Belasting voor proefpersonen :
34 x bezoeken
34 x FOT , FENO , EBC , Exhaled VOS , Urine
13 x bloedafname
20 x neus wassing
13 x Neusuitstrijkje
5 x sputum inductie
2 x zwangerschapstest
1 x huidpriktest (allergie test)
1 x methacholine provocatie test
1x blootstelling aan verkoudheidsvirus (RV16)
Dagelijkse opname van FEV1 en symptoomscores
Spirometrie,FOT: hoesten, kortademigheid en een droge mond
Condensaat van uitgeademde lucht: licht gevoel in het hoofd, duizeligheid en
droge mond
Neuswassing: Licht ongemak
Neusuitstrijkje: Licht ongemak
Bloed prikken: Gelokaliseerde blauwe plekken, bloeden, ongemak
Huidpriktest: jeuk, huidirritatie, systemische allergische reacties ( zelden)
Sputum inductie: Piepen, kortademigheid, hoesten, bronchoconstrictie en zelden
misselijkheid
Methacholine provocatie: hoofdpijn, irritatie van de keel, licht gevoel in het
hoofd, kortademigheid, hoesten, piepende ademhaling
blootstelling aan RV16: Verkoudheid klachten en milde exacerbaties voor
deelnemers met milde astma
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Astma patiënten worden geselecteerd aan de hand van de volgende inclusie criteria:
• Leeftijd 18-50 jaar
• Voorgeschiedenis van aanvalsgewijs beklemmend gevoel en piepen op de borst
• Periodiek of licht tot matig ernstig persisterend astma volgens de Global Initiative for Asthma richtlijnen (Global Initiative of Asthma. www.ginasthma.org)
• Niet-rokend of meer dan 12 maanden geleden gestopt met roken en minder dan 5 pakjaren.
• Klinisch stabiel, geen exacerbaties in de laatste 6 weken voorafgaand aan het onderzoek
• Steroïd-naïeve deelnemers of deelnemers die momenteel geen corticosteroïden gebruiken en geen corticosteroïden in welke toedieningsvorm dan ook hebben gebruikt binnen 6 weken voorafgaand aan het onderzoek of diegenen die alleen zo nodig bronchusverwijdende medicatie gebruiken
• Bij aanvang van het onderzoek een pre-bronchodilator FEV1 >= 70% van voorspeld
• Bronchiale hyperreactiviteit, zoals blijkt uit een positieve methacholine bromide (MeBr) provocatie test met een PC20 <= 9.8 mg/ml
• Positieve huidpriktest ( SPT ) voor één of meer van de 12 meest voorkomende allergenen in de lucht, gedefinieerd als een kwaddel met een gemiddelde diameter = > 3 mm
• Geen andere afwijkingen van klinische betekenis in voorgeschiedenis of bij klinisch onderzoek.
• In staat zijn tot het geven van een schriftelijke en gedateerde toestemming na mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, voorafgaand aan onderzoeks-specifieke procedures.;Gezonde proefpersonen worden geselecteerd aan de hand van de volgende inclusie criteria:
• Leeftijd 18-50 jaar
• Niet-rokend of meer dan 12 maanden geleden gestopt met roken en minder dan 5 pakjaren.
• Steroïd-naïeve, niet- atopische deelnemers die momenteel geen enkele onderhoudsmedicatie gebruiken (proefpersonen met orale anticonceptie mogen deelnemen)
• Bij aanvang van het onderzoek een FEV1 >= 80% van voorspeld
• Een negatieve methacholine bromide (MeBr) provocatie test met een PC20 >= 19.6 mg/ml
• Negatieve huidpriktest (SPT) voor alle van de12 meest voorkomende allergenen in de lucht
• Geen pulmonale voorgeschiedenis, of van enig ander relevant ziektebeeld
• In staat zijn tot het geven van een schriftelijke en gedateerde toestemming na mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, voorafgaand aan onderzoeks-specifieke procedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Potentiele deelnemers die voldoen aan één of meer van onderstaande criteria worden uitgesloten van deelname aan de studie:
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve urine zwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek
• Deel genomen hebben aan een geneesmiddelenstudieprotocol in de voorafgaande 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (of 12 weken als de halfwaardetijd onbekend is) voorafgaande aan het screeningsbezoek
• Lijden aan een ziekte of conditie die het onderzoek kan beïnvloeden, of waarvan de behandeling het onderzoek kan beïnvloeden, of die volgens de onderzoeker een onaanvaardbaar risico met zich mee brengt voor de patiënt ;De volgende additionele exclusie criteria worden toegepast bij fase 2:
• RV16 titer > 1 : 8 in serum, tijdens het screeningsbezoek (visite 1), en ook op visite 24
• Voorgeschiedenis van episodes van klinische betekenis van hypotensie of symptomen van flauwvallen, duizeligheid of licht in het hoofd.
• Een astma exacerbatie gedurende de laatste 6 weken voorafgaand aan de studie
• Een acute ziekte, inclusief een verkoudheid, 4 weken voorafgaande aan visite 1
• Nauw contact met jonge kinderen of met patiënten met immunosuppressie
• Bloed gedoneerd of een bloedverlies van meer dan 450 ml gehad binnen 60 dagen voorafgaand aan screening visite 1 of van plan om bloed te doneren tijdens de studie.
• Positieve uitslag voor een virus in de nasale spoeling op bezoek 24.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL54293.018.15 |
| Ander register | NTR (TC=5426) |
| OMON | NL-OMON23727 |