Dexamethason ter preventie van een pain flare na palliatieve radiotherapie in verband met pijnlijke botmetastasen: een multicenter dubbelblinde placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie.

Patienten met pijn t.g.v. botmetastasen worden vaak behandeld met een kort
schema van uitwendige radiotherapie. Daarbij wordt gebruik gemaakt van een
eenmalige bestraling met 8 Gy of van 5-6 fracties met 4 Gy . Gerandomiseerd
onderzoek heeft aangetoond dat deze schema's gelijkwaardig zijn m.b.t.
bestrijding van pijn, waarbij bijna 70% van de patienten binnen 3-4 weken
weinig of geen pijn meer heeft (Wu 2003). Binnen tien dagen na de start van de
bestraling kan echter een tijdelijke toename van de pijn optreden, de zgn 'pain
flare' (Chow 2005, Loblaw 2007, Hird 2009-1).
Twee prospectieve observationele studies hebben dagelijkse pijnscores na
radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen gerapporteerd. Loblaw liet zien dat
er een pain flare optreedt bij 44% patienten na 8 Gy en bij 24% patients na 20
Gy in 4 fracties (Loblaw 2007). De mediane duur van de pain flare was drie
dagen. Een recent gepubliceerde studie liet bij 111 patienten geen verschil in
het optreden van pain flare zien tussen een eenmalige bestraling versus
meerdere fracties (resp. 39% en 41%) (Hird 2009-1). Er zijn geen gegevens over
het optreden van een pain flare bij Nederlandse patienten. Het grootste
onderzoek bij pijnlijke botmetastasen, de Nederlandse Botmetastasen Studie
(gesubsidieerd door Ontwikkelingsgeneeskunde en het CKTO) randomiseerde tussen
1996-1998 in totaal 1157 patients tussen een eenmalige fractie van 8 Gy en 24
Gy in 6 fractie (Van der Linden, proefschrift, 2005). De follow-up bestond uit
12 wekelijkse en daarna maandelijkse vragenlijsten over pijn, pijnmedicatie en
kwaliteit van leven. Omdat er geen dagelijkse pijnscores verzameld werden in de
periode na de bestraling, kon het optreden van een pain flare niet worden
beorodeeld.
Als een pain flare optreedt kan dexamethason worden voorgeschreven. Het
veronderstelde mechanisme hiervan is het verminderen van het optreden van
oedeem van het periost, dat optreedt na de bestraling en daarme de verlichting
van de met het oedeem gepaard gaande pijnklachten (De Graeff 2006). Twee kleine
studies onderzochten de effectiviteit van dexamethason m.b.t. het optreden van
een pain flare (Chow 2007, Hird 2009-2). Chow et al. gaven 8 mg dexamethason
aan 23 patienten een uur voor een eenmalige fractie en lieten zien dat er een
pain flare optrad binnen 10 dagen na de bestraling bij slechts 24% (95% CI
10-39%) van de patienten (Chow 2007). Slechts een patient had een pain flare
binnen 2 dagen na de behandeling. Dexamethason werd goed verdragen. Bij een
fase 2 onderzoek van dezelfde groep werd 8 mg dexamethason toegediend aan 41
patienten voorafgaande aan een eenmalige bestraling, gevolgd door 8 mg
dexamethason per dag gedurende drie dagen (Hird 2009-2). In dit onderzoek trad
een pain flare op bij 22% van de patienten (met een mediane duur van een dag),
waarbij 81% van de pain flares optrad binnen vijf dagen en 95% binnen 10 dagen
(Hird 2009-2). Beide studies concludeerden dat gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd onderzoek noodzakelijk is om gegevens te verzamelen over
het optreden en de duur van een pain flare na bestralng en over de invloed van
behandeling met dexamethason daarop Tot dusverre zijn er geen gerandomiseerde,
placebo-gecontroleerde studies gepubliceerd t.a.v. het effect van dexamethason
op het optreden en de duur van de pain flare .
De effectiviteit van dexamethason versus placebo ten aanzien van het optreden
van een pain flare na radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen is het
onderwerp van de hier voorgestelde studie.

Het doel van dit onderzoek is om de effectiviteit en de bijwerkingen te
onderzoeken van dexamethason ter preventie van het optreden van een pain flare
na radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen en om te onderzoeken wat het
optimale doseringsschema is.
Onderzoeksvragen:
1. Wat is het effect van dexamethason op het optreden van een pain flare na
radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen?
2. Is er verschil in effectiviteit tussen een eenmalige dosering van 8 mg
dexamethason voorafgaande aan de bestraling en een schema van 8 mg voor de
bestraling, gevolgd door 1 dd 8 mg dexamethason gedurende drie dagen?
3. Wat zijn de bijwerkingen van dexamethason en placebo bij patienten die
behandeld worden met radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen?
4. Voorspelt een pain flare voor het optreden van een pijnresponse na
radiotherapie?

Het betreft een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 411
patienten met pijnlijke botmetastasen die zijn verwezen voor een kort schema
(varierend van een tot zes bestralingen) met uitwendige radiotherapie.
Er zijn drie onderzoeksarmen:
* Arm 1: dag 0: placebo, dag 1, 2 en 3: placebo
* Arm 2: dag 0: 8 mg dexamethason, dag 1, 2 en 3: placebo
* Arm 3: dag 0: 8 mg dexamethason, dag 1, 2 en 3: 8 mg dexamethason
Dag 0 is de dag van de start van de radiotherapie. Op dag 0 wordt een tablet
dexamethason of placebo ingenomen een uur voor de radiotherapie. Op dag 1,2 en
3 wordt de dexamethason 's morgens om 8 uur ingenomen.

Patienten worden behandeld met dexamethason en/of placebo gedurende 4 dagen: > Arm 1: dag 0: placebo, dag 1, 2 en 3: placebo > Arm 2: dag 0: 8 mg dexamethason, dag 1, 2 en 3: placebo > Arm 3: dag 0: 8 mg dexamethason, dag 1, 2 en 3: 8 mg dexamethason Alle patienten worden behandeld met radiotherapie (1-6 fracties)

De belasting en de risico's van het onderzoek zijn hoofdzakelijk gerelateerd
aan het innemen en de bijwerkingen van dexamethason en placebo en aan het
invullen van vragenlijsten (dagelijks gedurende 14 dagen en op dag 28). Gezien
de korte duur van de behandeling met dexamethason worden geen ernstige
bijwerkingen (alleen verhoogde eetlust, prikkelbaarheid en slapeloosheid)
verwacht. De belasting van de studie wordt als laag ingeschat.
Als behandeling met dexamethason ledidt tot een afname van het optreden en de
duur van een pain flare na radiotherapie voor pijnlijke botmetastasen, zal dit
standaard worden toegediend in de dagelijkse praktijk in alle
radiotherapeutische instituten in Nederland met als gevolg een vermidnerd
optreden en een kortere duur van pain flare na radiotherapie.