Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicenter fase 3-protocol met parallelle groepen ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van inductiebehandeling en onderhoudsbehandeling met Ustekinumab bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

Ustekinumab (STELARA®) is een volledig humaan immunoglobuline G1 kappa
(IgG1k)-monoklonaal antilichaam tegen humaan interleukine (IL)-12/23p40 dat met
hoge affiniteit bindt aan humaan IL-12 en IL-23. Ustekinumab voorkomt
biologische activiteit van IL-12 en IL-23 door hun interactie met hun IL-12R*1-
receptorproteïne aan het celoppervlak te voorkomen. Via dit werkingsmechanisme
neutraliseert ustekinumab op doeltreffende wijze IL-12 (Th1)- en IL-23
(Th17)-gemedieerde cellulaire responsen. Afwijkende regulatie van IL-12 en
IL-23 werd in verband gebracht met meerdere immuungemedieerde ziektes,
waaronder inflammatoire darmziekte ('inflammatory bowel disease' - IBD). Daarom
kan het binden en remmen van de IL-12/23p40-subeenheid een doeltreffende
behandeling leveren voor IBD, inclusief de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa
(CU).
Ustekinumab kreeg wereldwijd toestemming om op de markt gebracht te worden,
waaronder in landen in Noord-Amerika, Europa, Zuid-Amerika en de
Aziatisch-Pacifische regio, voor de behandeling van volwassen patiënten met
chronische matige tot ernstige plaquepsoriasis of actieve psoriatische
artritis. Ustekinumab wordt momenteel geëvalueerd in een fase
3-ontwikkelingsprogramma voor de ziekte van Crohn.
Gegevens van voltooide fase 2-onderzoeken naar ustekinumab bij de ziekte van
Crohn, samen met de gedeelde biologie en de gelijkaardige respons op huidige
behandelingen tussen de ziekte van Crohn en CU, geven een beduidende
wetenschappelijke en klinische reden om de aanpak van een rechtstreekse
overstap naar fase 3 voor het onderzoek naar ustekinumab bij CU te
rechtvaardigen. In vergelijking met goedgekeurde behandelingen voor CU (d.w.z.
tumornecrosefactorantagonisten en de anti-*4*7-integrineantagonist,
vedolizumab) biedt ustekinumab de mogelijkheid voor een geschikter
behandelingsregime, met subcutane (SC) toediening om de 8 tot 12 weken tijdens
onderhoud, evenals een nieuw werkingsmechanisme bij de behandeling van CU en
een gedocumenteerd lange termijn veiligheidsprofiel.
Het fase 3-ontwikkelingsprogramma voor ustekinumab bij de behandeling van CU
zal uitgevoerd worden als enkelvoudig protocol maar zal ontworpen en
geanalyseerd worden als 2 afzonderlijke onderzoeken, namelijk een
inductieonderzoek en een onderhoudsonderzoek.

INDUCTIEONDERZOEK
Primaire doelstellingen:
* Het evalueren van de werkzaamheid van intraveneus (IV) ustekinumab bij het
induceren van klinische remissie bij proefpersonen met matig tot ernstig
actieve CU.
* Het evalueren van de veiligheid van IV ustekinumab bij proefpersonen met
matig tot ernstig actieve CU.

ONDERHOUDSONDERZOEK
Primaire doelstellingen:
* Het evalueren van klinische remissie voor SC onderhoudsregimes met
ustekinumab bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve CU, geïnduceerd tot
klinische respons met ustekinumab.
* Het evalueren van de veiligheid van SC onderhoudsregimes met ustekinumab bij
proefpersonen met matig tot ernstig actieve CU, geïnduceerd tot klinische
respons met ustekinumab.

Verkennende doelstelling bij inductie en onderhoud:
* Het evalueren van respons, gebruikmakend van de Mayo-score zonder de subscore
voor de algemene beoordeling door de arts ('physician's global assessment' -
PGA).

Het fase 3-ontwikkelingsprogramma voor ustekinumab bij de behandeling van CU
zal uitgevoerd worden als enkelvoudig protocol maar zal ontworpen en
geanalyseerd worden als 2 afzonderlijke onderzoeken, namelijk een
inductieonderzoek en een onderhoudsonderzoek. Beide onderzoeken zullen
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische fase
3-onderzoeken met parallelle groepen naar ustekinumab zijn bij proefpersonen
met matig tot ernstig actieve CU. Het inductieonderzoek zal zich richten op
proefpersonen met matig tot ernstig actieve CU die een onvoldoende respons
vertonen op conventionele of biologische behandeling of deze niet verdragen.
Het onderhoudsonderzoek zal bestaan uit een gerandomiseerd intrekkingsonderzoek
dat zich richt op proefpersonen met matig tot ernstig actieve CU die een
klinische respons vertonen op inductiebehandeling met IV ustekinumab.
Over het algemeen zal in het programma ustekinumab-behandeling worden
geëvalueerd bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve CU gedurende ten
minste 1 jaar van inductie- en onderhoudsbehandeling. Na voltooiing van het
onderhoudsonderzoek tot en met week 44 zullen in een lange termijn verlenging
('long-term extension' - LTE) geschikte proefpersonen gedurende een bijkomende
3 jaar worden gevolgd.
Tijdens de gehele inductie- en onderhoudsonderzoeken zullen werkzaamheid,
farmacokinetiek (PK), biomarkers en veiligheid beoordeeld worden op tijdpunten
die zijn aangegeven in de gepaste Schema's voor tijdpunten en voorvallen.
Bloedmonsters voor farmacogenomische analyses zullen afgenomen worden bij
proefpersonen die afzonderlijk instemmen met dit onderdeel van het onderzoek
(waar lokale regelgeving dit toelaat). Deelname van proefpersonen aan
farmacogenomisch onderzoek is optioneel.
Een tussentijdse analyse om futiliteit te beoordelen is gepland wanneer de
eerste 30% van de proefpersonen die gerandomiseerd werden naar het
inductieonderzoek ofwel het inductiebezoek voor week 8 hebben afgelegd, ofwel
deelname aan het onderzoek vóór week 8 hebben stopgezet.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole zal aangetrokken worden voor
dit onderzoek.
Het einde van het CNTO1275UCO3001-onderzoek is gedefinieerd als de datum waarop
de laatste proefpersoon het laatste bezoek in de LTE heeft afgelegd.

Inductie: Een doelgroep van 951 proefpersonen zal gerandomiseerd worden in een verhouding van 1:1:1 naar 1 van 3 behandelingsgroepen en zal in week 0 de aan hen toegewezen IV-dosis van het onderzoeksmiddel krijgen: > Placebo IV > Ustekinumab 130 mg IV > Op gewichtbereik gebaseerde ustekinumab-doses van bij benadering ustekinumab 6 mg/kg IV (d.w.z. ustekinumab ongeveer 6 mg/kg IV): *Ustekinumab 260 mg (gewicht >55 kg) *Ustekinumab 390 mg (gewicht >55 kg maar >85 kg) *Ustekinumab 520 mg (gewicht >85 kg) In week 8 zullen alle proefpersonen geëvalueerd worden wat betreft het primaire eindpunt van klinische remissie en wat betreft klinische respons. Verdere toediening van het onderzoeksmiddel zal bepaald worden aan de hand van de status van klinische respons (met gebruikmaking van de Mayo-endoscopiesubscore die is toegewezen door de plaatselijke endoscopist) in week 8, en wel als volgt: > Proefpersonen die een klinische respons vertonen in week 8 komen in aanmerking om aan het onderhoudsonderzoek te beginnen. > Proefpersonen die geen klinische respons vertonen in week 8 zullen als volgt ustekinumab krijgen: *Proefpersonen die in week 0 gerandomiseerd werden naar placebo zullen in week 8 1 dosis ustekinumab krijgen van ongeveer 6 mg/kg IV plus placebo SC (om de blindering te behouden). *Proefpersonen die in week 0 gerandomiseerd werden naar ustekinumab zullen in week 8 1 dosis ustekinumab krijgen van 90 mg SC plus placebo IV (om de blindering te behouden). In week 16 zullen de proefpersonen die in week 8 geen klinische respons vertoonden opnieuw geëvalueerd worden wat betreft klinische respons (status van klinische respons zal gebaseerd worden op de Mayo-endoscopiesubscore die is toegewezen door de plaatselijke endoscopist): *Proefpersonen die in week 16 een klinische respons bereiken, komen in aanmerking om aan het onderhoudsonderzoek te beginnen. *Proefpersonen die in week 16 geen klinische respons bereiken, zullen niet met het onderhoudsonderzoek beginnen en zullen ongeveer 20 weken na hun laatste toediening van het onderzoeksmiddel (d.w.z. week 8) een follow-upbezoek voor de veiligheid afleggen. Onderhoud: Een doelgroep van 327 proefpersonen die een klinische respons hebben op inductie met IV ustekinumab zal gerandomiseerd worden in een verhouding van 1:1:1 naar 1 van 3 behandelingsgroepen en zal in onderhoudsweek 0 de aan hen toegewezen SC-dosis van het onderzoeksmiddel krijgen: > Placebo SC > Ustekinumab 90 mg SC elke 12 weken (q12w) > Ustekinumab 90 mg SC elke 8 weken (q8w) De primaire populatie in het onderhoudsonderzoek zal bestaan uit proefpersonen die tijdens de inductie een klinische respons hadden op IV ustekinumab: > Proefpersonen die gerandomiseerd werden om ustekinumab te krijgen in week 0 van het inductieonderzoek en die in inductieweek 8 een klinische respons vertoonden. > Proefpersonen die gerandomiseerd werden om placebo te krijgen in week 0 van het inductieonderzoek en die in inductieweek 8 geen klinische respons vertoonden, maar die in inductieweek 16 een klinische respons hadden nadat ze in inductieweek 8 een dosis IV ustekinumab hadden gekregen. Bijkomende proefpersonen die met het onderhoudsonderzoek beginnen en die geen deel zullen uitmaken van de primaire populatie, zullen bestaan uit: > Proefpersonen die een klinische respons vertonen op inductie met placebo IV, zullen placebo SC krijgen. > Proefpersonen die een vertraagde respons hadden op ustekinumab-inductie (d.w.z. hadden geen klinische respons in inductieweek 8 maar hadden een klinische respons in inductieweek 16) zullen ustekinumab 90 mg SC q8w krijgen. Alle proefpersonen zullen hun toegewezen dosis van SC onderzoeksmiddel ontvangen bij onderhoud Week 0. Daarna, om de blindering te handhaven, zullen alle proefpersonen onderzoeksmiddel ontvangen op alle geplande onderzoeksmiddel toedieningsbezoeken gespecificeerd in het Time and Events schema voor onderhoud. Proefpersonen zullen bij elk bezoek beoordeeld worden op klinische opvlamming.

Aantal bloed afnames: 58 x 7,07 ml per bezoek = 410 ml in totaal. Patiënt kan
ongemak van de naald ervaren tijdens bloed afname.
Aantal bezoeken aan de onderzoeksarts / ziekenhuis: 58 bezoeken.
Intraveneuze injecties: 2 x 250 ml. Patiënt kan lokaal ongemak van de naald
ervaren tijdens IV injectie.
Subcutane injecties: 50 x 1 ml. Patiënt kan lokaal ongemak van de naald ervaren
tijdens SC injectie.
Lichamelijk onderzoek: 6 keer tijdens de studie. Patiënt kan mogelijk geen last
of risico ondervinden van lichamelijk onderzoek.
Vragenlijsten: zullen worden gegeven aan de patiënt om in te vullen, in totaal
8 keer tijdens de studie.
Mayo Dagboekje: zal aan de patiënt worden gegeven tijdens het onderzoek om bij
te houden; patiënt moet dagboekje terug geven aan onderzoeksarts (21 keer
tijdens de studie).
Bristol Ontlasting Vorm (BSF) dagboek: zal aan de patiënt worden gegeven
tijdens het inductiegedeelte van het onderzoek om bij te houden; patiënt moet
dagboekje terug geven aan onderzoeksarts (5 keer tijdens de studie).
Fysiek ongemak van ECG: de patiënt kan wellicht lokaal ongemak van de kleverige
padges ervaren (1 keer tijdens de studie).
Fysiek ongemak van rontgenfoto van de borstkas: de patiënt zal wellicht geen
ongemak van thoraxfoto ervaren (1 keer tijdens het onderzoek).
Fysiek ongemak van endoscopie met biopsie: patiënt kan ongemak ervaren van de
buis die in het rectum in dikke darm wordt ingebracht (in totaal 5 keer).
Mogelijke bijwerkingen van de behandeling: gemelde bijwerkingen van de studie
medicatie.
Mogelijk effect van het gebruik van placebo: wellicht zal de patiënt geen
klinisch voordeel hebben van het krijgen van placebo.
Ontlastingsonderzoek: 13 keer tijdens het onderzoek. Patiënt kan dit ervaren
als last om zijn / haar ontlasting op te vangen.