EEN FASE III, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK NAAR VEMURAFENIB VERSUS VEMURAFENIB PLUS GDC-0973 BIJ NIET EERDER BEHANDELDE PATIËNTEN MET BRAFV600MUTATIE EN NIET-RESECEERRBAAR LOKAAL GEVORDERD OF GEMETASTASEERD MELANOOM

Metastaserende melanomen behoren tot de dodelijkste kankersoorten, met een
vijfjaarsoverleving van 15% en een gemiddelde algemene overleving van ongeveer
acht maanden.
De enige medicinale producten die wereldwijd zijn goedgekeurd voor de
behandeling van inoperabele of metastaserende melanomen zijn dacarbazine en
ipilimumab, welke beide intraveneuze toediening vereisen.
Vemurafenib is een stof (in tabletvorm) voor selectieve remming van de oncogene
BRAF-kinase. Oncogene mutaties in de BRAF-kinase, vooral V600E, worden gezien
bij ongeveer 8% van alle vaste tumoren, waaronder 50% van de metastaserende
melanomen. De ontdekking van de oncogene BRAF-mutaties benadrukt de centrale
rol van deze kinase in de signaalketens die de celwoekering reguleren. Het best
beschreven substraat van BRAF is het MEK-kinase.
Oncogene mutaties in het BRAF veroorzaken een constitutieve activatie van de
BRAF-kinase, waardoor de transductie via het MEK en het ERK verderop in de
signaalketen ontregeld raakt, als gevolg waarvan overmatige celwoekering en
overleving optreedt.
Het doel van het klinische onderzoek naar de combinatie van vemurafenib met
GDC-0973 (MEK-remmer, in tabletvorm) is om tegelijkertijd zowel de oncogene
BRAF-kinase (vemurafenib) als het MEK (GDC-0973) te remmen bij patiënten met
voorheen onbehandelde, BRAFV600E mutatie-positieve, lokaal uitgebreide en
inoperabele of metastaserende melanomen.
Het toevoegen van een MEK-remmer aan vemurafenib heft de resistentie tegen
vemurafenib op. Deze bevindingen, samen met het preklinische bewijs dat een
gecombineerde remming van BRAF en MEK het ontstaan van resistentie voorkomen,
ondersteunt de klinische evaluatie van de strategie van combinatiebehandelingen
van MEK-remming met BRAF-remmers (BRAFi) om het ontstaan van resistentie tegen
te gaan.

Doelstellingen voor doeltreffendheid
De primaire doelstelling voor doeltreffendheid voor onderzoek GO28141 is als
volgt:
* Het evalueren van de doeltreffendheid van vemurafenib in combinatie met
GDC-0973, in vergelijking met vemurafenib en placebo, bij niet eerder
behandelde patiënten met BRAFV600 mutatie en niet-reseceerbaar lokaal gevorderd
of gemetastaseerd melanoom, gemeten aan de hand van de progressievrije
overleving (progression-free survival, PFS), volgens het oordeel van de
onderzoeker in het onderzoekscentrum.
De secundaire doelstellingen voor doeltreffendheid van onderzoek GO28141 zijn
als volgt:
* Het evalueren van de doeltreffendheid van vemurafenib in combinatie met
GDC-0973, in vergelijking met vemurafenib en placebo, bij niet eerder
behandelde patiënten met BRAFV600 mutatie en niet-reseceerbaar lokaal gevorderd
of gemetastaseerd melanoom, gemeten aan de hand van de algehele overleving
(overall survival, OS), objectieve responsrate (objective response rate, ORR)
en duur van de respons (duration of response, DOR).
Doelstellingen voor veiligheid
De doelstelling voor de veiligheid van onderzoek GO28141 is als volgt:
* Het karakteriseren van het toxiciteitsprofiel bij patiënten die vemurafenib
en GDC-0973 krijgen versus vemurafenib en placebo.
Farmacokinetische doelstellingen
De farmacokinetische (PK) doelstelling van onderzoek GO28141 is als volgt:
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek van GDC-0973 en vemurafenib en het
vergelijken van de farmacokinetiek van vemurafenib wanneer het toegediend wordt
met GDC-0973 enerzijds, met de farmacokinetiek van vemurafenib wanneer het
toegediend wordt met placebo, anderzijds.
* Het uitvoeren van een verkennende analyse van respons op de blootstelling,
inclusief de analyse van de volgens concentratie gecorrigeerde QT-interval
(QTc).
Doelstellingen van door de patiënt gemelde resultaten
De doelstelling voor het door de patiënt gemeld resultaat (patient-reported
outcome, PRO) van onderzoek GO28141 is als volgt:
* Het evalueren van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij
patiënten die vemurafenib en GDC-0973 krijgen versus vemurafenib en placebo,
gemeten aan de hand van de vragenlijst over de kwaliteit van leven van de
Europese Organisatie voor Onderzoek en Kanker (European Organization for
Research and Cancer, EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) en de
vragenlijst EuroQol 5 op 5 dimensies (EQ-5D).
Verkennende doelstellingen
De sponsor zal biomarkerstalen verzamelen in alle klinische
onderzoeksprotocols. Het doel van de biomarkerprofilering is de ontwikkeling
van behandelingen mogelijk te maken die specifiek gericht zijn op een optimaal
voordeel voor de patiënt (geïndividualiseerde gezondheidszorg). De stalen
kunnen worden gebruikt voor elk van de volgende:
* Het verkennen van de intrinsieke en verworven resistentiemechanismen tegen
MEK en BRAF-inhibitie in tumorstalen verkregen bij de baseline, tijdens de
behandeling en bij ziekteprogressie.
* Het bestuderen van het verband tussen de biomarkers en de doeltreffendheid
en/of bijwerkingen (AE*s) geassocieerd met de geneesmiddelen
* Het verbeteren van de kennis en het begrip van de ziektebiologie

GO28141 is een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, fase III klinisch onderzoek naar de veiligheid en
doeltreffendheid van vemurafenib in combinatie met GDC-0973 enerzijds, met
vemurafenib alleen anderzijds.

> Groep A (controlegroep): vemurafenib 960 mg via de mond (PO) tweemaal daags (BID) op dag 1 > 28 en placebo PO eenmaal daags (QD) op dag 1 > 21 van iedere 28 dagen durende behandelingscyclus > Groep B (experimentele groep): vemurafenib 960 mg PO BID op dag 1 > 28 en GDC-0973 60 mg PO QD op dag 1 > 21 van iedere 28 dagen durende behandelingscyclus

Afgaande op de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van het enkelvoudige agens
vemurafenib en GDC-0973, zoals die momenteel bekend zijn, en het gunstige
profiel met betrekking tot de bijwerkingen van de combinatie, zoals gezien in
het fase Ib onderzoek, de mogelijke voordelen van een combinatiebehandeling en
de uitgebreidheid van de voorgestelde veiligheidsmonitoring, overtreft het
mogelijke voordeel voor patiënten met inoperabele lokaal uitgebreide of
metastaserende melanomen die deelnemen aan het onderzoek naar GO28141 de
mogelijke risico's.