Een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, 2-armig fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van NEOD001 plus standaardzorg vs. placebo plus standaardzorg bij proefpersonen met lichte keten (AL) amyloïdose

Inclusiecriteria (de proefpersonen moeten aan al de volgende criteria voldoen):
1. Leeftijd * 18 jaar
2. Recentelijk gediagnosticeerd en niet eerder voor AL- amyloïdose behandeld (behandelingsnaïef)
3. Beenmerg toont klonale plasmacellen aan
4. Diagnose AL-amyloïdose bevestigd via het volgende:
* Histochemische diagnose van amyloïdose vastgesteld via microscopie met gepolariseerd licht van groen materiaal met dubbele lichtbreking in met Congo-rood gekleurde weefselmonsters OF kenmerkend uiterlijk onder elektronenmicroscoop
EN
* Bevestigende immunohistochemie OF massaspectroscopie van AL-amyloïdose
5. Bevestigde diagnose van AL-amyloïdose via massaspectrometrieof immuno-elektronenmicroscopie van amyloïde materiaal in weefselbiopt als de proefpersoon aan één of meer van de volgende voorwaarden voldoet:
* Negroïde of Afro-Amerikaans is
* Ouder dan 75 jaar is en gelijktijdig monoklonale gammopathie heeft
* Een voorgeschiedenis van familiale amyloïdose heeft en gelijktijdig monoklonale gammopathie heeft
OF
* Als de proefpersoon aan één van de 3 voorwaarden hierboven voldoet en echocardiografische aanwijzingen voor amyloïdose heeft, evenals aan de hand van een biopsie bewezen amyloïdose met een monoklonale gammapathie en er geen weefsel beschikbaar is voor massaspectrometrie of immuno-elektronenmicroscopie, moet de proefpersoon gensequentiebepaling hebben die consistent is met transthyretine (TTR) wild type (bv. geen TTR-mutatie aanwezig) EN een score 0 hebben bij technetium-99m-3,3-difosfono-1,2 propanodicarboxylzuur- (99mTc DPD; Rapezzi 2011), hydroxymethyleendifosfonaat- (99mTc HMDP; Galat 2015), of pyrofosfaat- (99mTc PYP; Bokhari 2013) scintigrafie
6. Cardiale betrokkenheid zoals gedefinieerd door al het volgende:
* In het verleden gedocumenteerde of op dit moment opgemerkte klinische tekenen en symptomen ter onderbouwing van de diagnose hartfalen in het kader van een bevestigde diagnose van AL-amyloïdose bij afwezigheid van een andere verklaring voor hartfalen
* Ofwel een endomyocardbiopsie die AL-amyloïdose aantoont ofwel een echocardiogram dat een gemiddelde wanddikte van het linkerventrikel van > 12 mm aantoont bij diastole in afwezigheid van andere oorzaken (bv. ernstige hypertensie, aortastenose), om een goede verklaring te bieden voor de mate van wandverdikking
* NT-proBNP * 650 pg/ml en * 8500 pg/ml
7. Geplande eerstelijnschemotherapie die wekelijks en subcutaan (SC) toegediend bortezomib bevat
8. Adequate beenmergreserve, leverfunctie en nierfunctie, zoals aangetoond via:
* Absolute neutrofielentelling (ANC) * 1,0 x 109/l
* Plaatjestelling * 75 x 109/l
* Hemoglobine * 9 g/dl
* Totaal bilirubine < 2 keer de bovengrens van normaal (x ULN)
* Aspartaat-aminotransferase (AST)/serumglutaminezuur-oxaalazijnzuur-transaminase (SGOT) * 3 x ULN
* Alanine-aminotransferase (ALT)/serumglutaminezuur-pyruvinezuur-transaminase (SGPT) * 3 x ULN
* Alkaline-fosfatase (ALP) * 5 x ULN (behalve voor proefpersonen met hepatomegalie en isozymen specifiek voor lever in plaats van bot)
* Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) * 30 ml/min/1,73 m2 als geschat met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking
9. Systolische bloeddruk in zittende houding 90-180 mmHg
10. Afgelegde afstand tijdens elke screening-6MWT is > 30 meter en < 550 meter
11. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten twee negatieve zwangerschapstests hebben tijdens screening (de tweede binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksmedicatie) en moeten instemmen met het gebruik van een zeer doeltreffende door een arts goedgekeurde anticonceptiemethode (Bijlage 4) vanaf screening tot 90 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie
12. Mannelijke proefpersonen moeten chirurgisch zijn gesteriliseerd of moeten instemmen met het gebruik van een zeer doeltreffende door een arts goedgekeurde anticonceptiemethode (Bijlage 4) vanaf screening tot 90 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie
13. In staat zijn om een toestemmingsformulier te begrijpen en bereid zijn om dit te ondertekenen voordat onderzoeksprocedures worden gestart

Exclusiecriteria (de proefpersonen mogen aan geen van de volgende criteria voldoen):
1. Andere amyloïdose dan AL-amyloïdose
2. NT-proBNP < 650 pg/ml of > 8500 pg/ml
3. Voldoet aan de definitie van de International Myeloma Working Group (IMWG) voor multipel myeloom (Bijlage 5)
*Let erop dat proefpersonen die aan de IMWG-definitie voldoen van symptomatisch multipel myeloom met tekenen en/of symptomen die alleen aan geassocieerde amyloïdose toe te schrijven zijn mogelijk in aanmerking komen voor deelname na goedkeuring van de sponsor.
4. Proefpersoon komt in aanmerking voor ASCT of orgaantransplantatie en is van plan deze te ondergaan
5. Symptomatische orthostatische hypotensie die naar het medisch oordeel van de onderzoeker de proefpersoon zou belemmeren om de behandeling veilig te kunnen krijgen of om onderzoeksbeoordelingen te kunnen ondergaan
6. Myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografische (ECG) aanwijzingen voor acute ischemie, binnen 6 maanden voorafgaand aan het bezoek op Maand 1-Dag 1
7. Ernstige klepstenose (bijv. aorta- of mitralisstenose met een klepoppervlak <1,0 cm2) of ernstige congenitale hartziekte
8. ECG-aanwijzingen voor acute ischemie of actieve afwijkingen in het geleidingssysteem met uitzondering van het volgende:
* Eerstegraads AV-blok
* Tweedegraads AV-blok type 1 (Mobitz type 1 / Wenckebach-type)
* Rechter- of linkerbundeltakblok
* Atriumfibrillatie met een gecontroleerde ventrikelfrequentie (ongecontroleerde [d.w.z.>110 bpm] ventrikelfrequentie is niet toegestaan [bepaald aan de hand van een gemiddelde van drie slagen in afleiding II of drie representatieve slagen indien afleiding II niet representatief is voor de totale EKG])
9. Perifere neuropathie beoordeeld als National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events ( NCI-CTCAE) graad 2 met pijn, graad 3 of graad 4
10. De proefpersoon krijgt orale of IV antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen binnen 1 week vóór Maand 1-Dag 1 (met uitzondering van profylactische orale middelen)
11. Voorafgaande behandeling met hematopoëtische groeifactoren, transfusies van bloed of bloedproducten binnen 1 week vóór Maand 1-Dag 1
12. Voorafgaande radiotherapie binnen 4 weken vóór Maand 1-Dag 1
13. Zware operatie binnen 4 weken vóór Maand 1-Dag 1 of geplande zware operatie tijdens het onderzoek
14. Actieve maligniteit met uitzondering van het volgende:
* Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of in situ baarmoederhalskanker
* Adequaat behandelde kanker in stadium I waarvan de proefpersoon op dit moment al 2 jaar in remissie is
* Laagrisicoprostaatkanker met Gleason-score < 7 en prostaatspecifiek antigen < 10 mg/ml
* Elke andere vorm van kanker waarvan de proefpersoon al gedurende * 2 jaar ziektevrij is
15. Voorgeschiedenis van ernstige allergie voor een van de bestanddelen van NEOD001, zoals histidine-/L histidinehydrochloridemonohydraat, trehaloseanhydride, or polysorbaat 20 of een voorgeschiedenis van infusiegerelateerde AE*s van graad * 3 of overgevoeligheid voor een andere monoklonale antistof, of bekende overgevoeligheid voor difenhydramine (of een gelijkwaardig H1-antihistamine) of acetaminofen (of het gelijkwaardige paracetamol)
16. Bekende (of voorgeschiedenis van) ongecontroleerde, actieve HIV-, hepatitis B- of hepatitis-C-infectie
17. Eerdere behandeling met op plasmacellen gerichte chemotherapie, NEOD001, 11-1F4, antiserumamyloïd P-antilichaam, doxycycline voor amyloïd of andere experimentele behandeling gericht op amyloïd
18. Behandeling met een ander experimenteel middel binnen 30 dagen vóór Maand 1-Dag 1
19. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
20. Elke aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen belemmeren of waarvan de behandeling de uitvoering van het onderzoek zou kunnen belemmeren of die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de proefpersoon bij deelname aan het onderzoek onaanvaardbaar zou verhogen
21. De proefpersoon staat onder wettelijke voogdij
22. Voorgeschiedenis van epilepsie of epileptische aandoening met uitzondering van koortsaanvallen tijdens de kinderjaren
23. Macroglobulinemie van Waldenström en/of immunoglobuline M (IgM) monoklonale gammopathie