Een gerandomiseerde, 2-delig, placebo gecontroleerde fase 1 studie om veiligheid, tolerantie, farmacokinetiek en immunogeniciteit te beoordelen na enkele stijgende dosering (deel 1) en meerdere stijgende doseringen (deel 2) van GBR 830 bij volwassen gezonde personen

GBR 830 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van auto immuunziekten. Een auto-immuunziekte is een ziekte waarbij
lichaamseigen weefsels worden aangevallen door het eigen immuunsysteem. Dit
gebeurt bijvoorbeeld bij patiënten met reumatoïde artritis (aantasting van de
gewrichten), psoriasis (aantasting van de huid), en ziekte van Crohn of colitis
ulcerosa (ontsteking van de darmen).

Antistoffen worden door ons eigen lichaam gemaakt om ons te beschermen tegen
bijvoorbeeld bacteriën en virussen. Antistoffen kunnen ook ontworpen en gemaakt
worden door farmaceutische bedrijven voor de behandeling van ziektes en gebruik
in medisch onderzoek. GBR 830 is een antistof dat zodanig ontworpen is dat het
heel gericht bepaalde receptoren op immuuncellen (bijvoorbeeld de OX 40
receptor op T cellen) kan herkennen, eraan kan binden en de functie ervan kan
remmen. Een receptor is een eiwit op het oppervlak van een cel dat een signaal
door kan geven wanneer er een molecuul aan die receptor bindt. De immuuncellen
waar GBR 830 aan bindt zijn een type witte bloedcellen (T cellen) die een
belangrijke rol spelen bij afweerreacties.

GBR 830 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als
geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe GBR 830 wordt verdragen. Ook
zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre GBR 830 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt er
naar het effect van GBR 830 op de afweerreactie gekeken (dit wordt
farmacodynamiek genoemd) en wordt het effect van GBR 830 op het lichaam
verkend.

Deel 1:

Voor het onderzoek ondergaat de vrijwilliger een voorkeuring waarbij er een
aantal medische onderzoeken worden uitgevoerd. Gelijksoortige onderzoeken
worden uitgevoerd tijdens de nakeuring na het onderzoek.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt om 11:00 uur in de ochtend voorafgaand aan de dag van toediening van het
onderzoeksmiddel in het klinisch onderzoekscentrum verwacht (Dag -1). Bij
binnenkomst mag de vrijwilliger tenminste 4 uur niets gegeten en gedronken
hebben (behalve water). Hij/zij zal gedurende 4 dagen (3 nachten; van Dag -1
tot Dag 3) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie UMCG)
verblijven.

Daarna keert de vrijwilliger terug voor 8 korte bezoeken aan het klinisch
onderzoekscentrum (locatie Martiniziekenhuis): op Dag 5, Dag 7, Dag 8, Dag 15,
Dag 29, Dag 43, Dag 57 en Dag 71 (de nakeuring).

De deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 99 dagen.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger éénmaal GBR 830 of placebo
toegediend via een iv infuus van 1 uur.

Deel 2:

Voor het onderzoek ondergaat de vrijwilliger een voorkeuring waarbij er een
aantal medische onderzoeken worden uitgevoerd. Gelijksoortige onderzoeken
worden uitgevoerd tijdens de nakeuring na het onderzoek.

Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 11:00 uur in de ochtend voorafgaand aan de dag van de
elke toediening van het onderzoeksmiddel in het klinisch onderzoekscentrum
verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger tenminste 4 uur niets gegeten en
gedronken hebben (behalve water). Voor elke dosering zal de vrijwilliger
gedurende 3 dagen (2 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen
(locatie UMCG) verblijven. Tussen de 1e en 2e dosering keert de vrijwilliger
terug voor 2 korte bezoeken op Dag 3 en Dag 5 en tussen de 4e en 5e dosering
keert hij/zij terug voor 2 korte bezoeken op Dag 24 en Dag 26 (locatie
Martiniziekenhuis).

Nadat de vrijwilliger alle 6 doseringen heeft gekregen, keert hij/zij terug
voor 8 korte bezoeken aan het klinisch onderzoekscentrum (locatie
Martiniziekenhuis): op Dag 38, Dag 40, Dag 42, Dag 43, Dag 50, Dag 64, Dag 78
en Dag 92 (de nakeuring).

Er is een mogelijkheid om te overnachten in het klinisch onderzoekscentrum
(locatie UMCG) van Dag 2 op Dag 3, van Dag 23 op Dag 24, en van Dag 37 op Dag
38. De ambulante bezoeken op Dag 3, Dag 24 en Dag 38 zullen in het klinisch
onderzoekscentrum op de locatie Martiniziekenhuis plaatsvinden.

De deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 120 dagen.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger 6 weken lang éénmaal per week GBR
830 of placebo toegediend via een iv infuus van 1 uur.

Deel 1: Groep Dag Behandeling (mg/kg) Hoe vaak 1 1 20 mg/kg GBR 830 of placebo éénmaal 2 1 40 mg/kg GBR 830 of placebo éénmaal Deel 2: Groep Dag Behandeling (mg/kg) Hoe vaak 3 1, 8, 15, 22, 29 en 36 10 mg/kg GBR 830 of placebo éénmaal per week gedurende 6 weken 4 1, 8, 15, 22, 29 en 36 20 mg/kg GBR 830 of placebo éénmaal per week gedurende 6 weken

Alle potentiële geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken; de mate waarin
dit gebeurt verschilt. GBR 830 is in dieren bestudeerd. Bij dieren zijn geen
bijzonderheden waargenomen en werd het onderzoeksmiddel goed verdragen.

Daarnaast is GBR 830 al eerder onderzocht bij gezonde vrijwilligers met
intraveneuze doseringen tot 10 mg/kg. In een voorgaand onderzoek bij PRA werden
alle doseringen van GBR 830 goed verdragen zonder duidelijke bijwerkingen.

In een ander onderzoek dat recent bij PRA is afgerond, werd GBR 830 toegediend
als een iv dosis van 600 mg en vergeleken met vergelijkbare doseringen van GBR
830 die subcutaan (sc; onder de huid) werden toegediend. In dit onderzoek werd
GBR 830 over het algemeen goed verdragen. Echter was er op basis van voorlopige
gegevens één bijwerking die heeft geleid tot vroegtijdig stopzetten van het
infuus (een infuus gerelateerde reactie, die werd gekenmerkt door de
plotselinge verschijning van bultjes op de huid). Deze bijwerking was mild in
intensiteit en herstelde snel zonder medisch ingrijpen. Verder heeft zich een
ernstige complicatie voorgedaan na sc toediening van 75 mg GBR 830: een
neuralgische amyotrofie; deze vrijwilliger leed aan een acute en hevige pijn in
de nek. De nek pijn ging weliswaar over, maar werd gevolgd werd door een
blijvende verlamming van het middenrif die leidde tot kortademigheid bij het
liggen. Bij het ontstaan was deze complicatie matig in intensiteit en de
oorzaak van deze zeldzame aandoening was onbekend. Aangezien de eerste
symptomen zich 2 weken na toediening van het onderzoeksmiddel vertoonden, kon
een relatie met de recentelijke toediening van GBR 830 niet volledig
uitgesloten worden. Aan de andere kant zou het ook gebaseerd kunnen zijn op
toeval. Deze ernstige complicatie duurt nog voort maar is wel stabiel.

In een ander lopend onderzoek wordt een iv dosis van 10 mg/kg GBR 830 verder
onderzocht in patiënten met atopische dermatitis (een soort eczeem). In dit
onderzoek wordt GBR 830 tot nu toe goed verdragen.

GBR 830 is een zogenaamde *biological*; gelet op de eigenschappen van dit soort
stoffen is er een kans op de vorming van antistoffen tegen GBR 830. Mogelijk
kan er een overgevoeligheidsreactie of allergische reactie, zoals hierboven
beschreven, tegen GBR 830 optreden en er kan een verhoogde gevoeligheid voor
infecties ontstaan. Op basis van de ervaringen met GBR 830 (en andere
monoklonale antilichamen in het algemeen) is er een kans dat de vrijwilliger
mogelijk antistoffen tegen GBR 830 ontwikkelt. Mochten er antistoffen tegen het
nieuwe middel in het bloed worden aangetroffen, dan verwachten wij met de
huidige kennis dat dit geen gevolgen zal hebben voor zijn/haar gezondheid.
Echter, mocht de vrijwilliger in de toekomst een aandoening krijgen die
behandeld kan worden met GBR 830, dan valt niet te voorspellen of en hoe deze
antistoffen het effect van de behandeling kunnen beïnvloeden. GBR 830 wordt
ontwikkeld voor de behandeling van auto-immuunziekten zoals reumatoïde
artritis, ziekte van Bechterew (spondylitis ankylopoetica), chronische artritis
(axiale spondylartritis), ontstekingsreuma bij mensen met psoriasis (artritis
psoriatica), psoriasis, ziekte van Crohn, en chronische ontsteking van de dikke
darm (colitis ulcerosa). In het geval dat de vrijwilliger behandeld moet worden
voor een van deze ziekten zal de arts de vrijwilliger adviseren over de meest
geschikte vorm van behandeling. Op dit moment zijn er verschillende middelen
beschikbaar of in ontwikkeling om bovenstaande aandoeningen te behandelen.

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen
en eventuele andere, nog onbekende bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het
onderzoek.