Farmacokinetiek en farmacodynamiek modelering van standaard gebruikte off label geneesmiddelen bij premature neonaten

Ongeveer 60% van de geneesmiddelen wordt off label gebruikt bij ernstig zieke
neonaten op de Neonatal Intensive Care Unit (NICU). Dit geldt te meer voor
premature neonaten waar de farmacokinetiek van deze middelen sterk kan
verschillen door een immature eliminatie. Door het gebrek aan gegevens over de
werkzaamheid en veligheid is het moeilijk tot evidence based doseerrichtlijnen
te komen voor deze middelen. Dit wijst op het grote belang van meer
geneesmiddelonderzoek in deze populatie.

De farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van geneesmiddelen in premature
neonaten zijn verschillend ten opzichte van aterme neonaten, kinderen en
volwassenen. Deze verschillen vinden hun oorsprong in de lichaamssamenstelling,
de immature nierfunctie, leverfunctie, receptoren en transporters. Na de
geboorte vindt er een snelle ontwikkeling plaats van deze functies, welke een
frequente dosisaanpassing behoeven in de eerste levensweken . Afgezien van
leeftijd en groei, kunnen co-morbiditeit, co-medicatie en genetische
heterogeniteit een grote invloed hebben op de inter-individuele variabiliteit
in PK en PD bij prematuren. Er bestaat een groot kennisgebrek over geneesmiddel
toepassing bij (extreem) premature neonaten.

Het gebruik van populatie PK/PD modellen bij onderzoek naar optimale dosering
van geneesmiddelen bij kinderen, staat toe met een beperkt aantal proefpersonen
en samples tot conclusies te komen over de werkzaamheid en veiligheid.
Toepassing hiervan bij premature neonaten, met de grootste variabiliteit in PK
van geneesmiddelen en het grootste kennisgebrek in onderzoeksdata, kan
bijdragen aan ede ontwikkeling van geindividualiseerde veilige
doseerrichtlijnen.

Het doel van dit onderzoek is het karakteriseren van de PK, veiligheid en
werkzaamheid van off label geneesmiddelen bij premature neonaten. Hierbij is
een selectie gemaakt van veel gebruikte geneesmiddelen of wiens toepassing
veelbelovend is: doxapram, fentanyl, midazolam, paracetamol, fenobarbital,
sildenafil, levetiracetam, ibuprofen en fluconazol. PK/PD analyse zal
resulteren in (aangepaste) doseerrichtlijnen in het landelijk kinderformularium
(NKFK) en verbetering van de kwaliteit van de patientenzorg. Daarnaast zal het
ontwikkelen van een Dried Blood Spot analyse (DBS) voor deze geneesmiddelen
onderzocht worden, zodat een minimale hoeveelheid bloed kan volstaan voor het
routine behandeling en toekomstig onderzoek.

Het onderzoek is opgezet als een prospectieve observationeel multi-center
onderzoek naar de PK en PD van doxapram, fentanyl, midazolam, paracetamol,
fenobarbital, sildenafil, levetiracetam en ibuprofen, en de PK van fluconazol
welke onderdeel uitmaken van standaard behandelprotocollen. Het behandelbeleid
van de proefpersoon is de verantwoordelijkheid van de arts en dient in
overeenstemming te zijn met de geldende protocollen en richtlijnen. Tijdens
deelname aan het onderzoek is een beperkte bloedafname ten behoeve van PK
analyse de enige interventie bij de patient. De totale hoeveelheid additioneel
afgenomen bloed voor onderzoek zal nooit meer zijn dan 3% per 4 weken en 1% per
afnamemoment.
De gegevens die verzameld worden tijdens het standaard bezoek op de polikliniek
2 jaar na geboorte van elk prematuur geboren kind, worden gebruikt voor het
onderzoek. Het gaat hierbij om de groei, fysiologische, neurologische en
psychologische ontwikkeling die inzicht kunnen geven in de veiligheid van de
geneesmiddelen in het onderzoek.

Het risico en de belasting van deelname aan dit onderzoek zijn minimaal
aangezien de afname van een beperkte hoeveelheid bloed de enige interventie is.
Er zal geen invasieve procedure worden gebruikt om bloedmonsters voor dit
onderzoek te verkrijgen (zoals een hiel prik). Bloedmonsters worden verkregen
uit een reeds aanwezige infuuslijn of in combinatie met routinematige afnames.
Bloedafname wordt uitsluitend gedaan door ervaren professionals in
overeenstemming met het beleid van de NICU, die zich richten op het
minimaliseren van bijkomende pijn en onrust. Daarnaast worden bloedmonsters
verkregen uit restmateriaal dat beschikbaar is in de ziekenhuislaboratoria.

Om in te staan voor een minimaal risico en belasting van de proefpersoon is het
totaal af te nemen bloedvolume voor onderzoek gesteld op 3% van het circulerend
volume per 4 weken, en niet meer dan 1% per keer. Dit is in overeenstemming met
de regels die de EMA stelt aan het verrichten van onderzoek bij neonaten. De
onderzoeker en behandelend artsen kunnen beslissen om af te zien van een
geplande additionele bloedafname op medische gronden, bijvoorbeeld bij een te
laag Hb.
Volgens de richtlijn van de Nederlands Federatie voor Universitair Medische
Centera *Kwaliteitsborging mensgebonden onderzoek 2.0*, wordt het risico van
deelname voor de proefpersoon aan dit onderzoek geclassificeerd als
verwaarloosbaar.