De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van herhaalde toediening van adalimumab bij patiënten met de ziekte van Crohn (ZC) die hebben deelgenomen aan het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselulceratie en -perforatie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het percentage patiënten met endoscopische verbetering in week 40, gedefinieerd
als een SES CD <= 4 en een afname van ten minste 2 punten ten opzichte van
baseline en geen subscore hoger dan 1 in een van de afzonderlijke variabelen,
bij patiënten met endoscopische verbetering in week 0 van onderzoek M14-347.
Secundaire uitkomstmaten
Voor additionele eindpunten voor de werkzaamheid wordt baseline gedefinieerd
als de baseline in onderzoek M14-115.
* Het percentage patiënten met CDAI-remissie (CDAI < 150) na verloop van tijd
bij patiënten met CDAI-remissie in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met endoscopische verbetering in week 40,
gedefinieerd als een SES-CD <= 4 en een afname van ten minste 2 punten ten
opzichte van baseline en geen subscore hoger dan 1 in een van de afzonderlijke
variabelen.
* Het percentage patiënten met CDAI-remissie (CDAI < 150) na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten met CDAI < 150 in week 40 en SES-CD <= 4 en een
afname van ten minste 2 punten ten opzichte van baseline en geen subscore hoger
dan 1 in een van de afzonderlijke variabelen in week 40 bij patiënten met CDAI
< 150 in week 0 en SES-CD <= 4 en een afname van ten minste 2 punten ten
opzichte van baseline en geen subscore hoger dan 1 in een van de afzonderlijke
variabelen in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met CDAI < 150 in week 40 en SES-CD <= 4 en een
afname van ten minste 2 punten ten opzichte van baseline en geen subscore hoger
dan 1 in een van de afzonderlijke variabelen in week 40.
* Het percentage patiënten met een endoscopische respons in week 40 bij
patiënten met een endoscopische respons in week 0 van onderzoek M13-740.
* Het percentage patiënten met een endoscopische respons in week 40.
* Verandering t.o.v. baseline van het fecale calprotectineniveau na verloop van
tijd.
* Het percentage patiënten met hs-CRP < 5 mg/l en fecale calprotectine < 250 µg/
g na verloop van tijd bij patiënten met hs-CRP < 5 mg/len fecale calprotectine
< 250 µg/g in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met hs-CRP < 5 mg/l en fecale calprotectine < 250 µg/
g na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten met CDAI < 150, hs-CRP < 5 mg/l en fecale
calprotectine < 250 µg/g na verloop van tijd bij patiënten met CDAI < 150, hs
CRP < 5 mg/l en fecale calprotectine < 250 µg/g in week 0 van onderzoek M14 347.
* Het percentage patiënten met CDAI < 150, hs-CRP < 5 mg/l en fecale
calprotectine < 250 µg/g na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten met CDAI < 150, hs-CRP < 5 mg/l, SES-CD <= 4 en een
afname van ten minste 2 punten ten opzichte van baseline en geen subscore hoger
dan 1 in een van de afzonderlijke variabelen en fecale calprotectine < 250 µg/g
in week 40 bij patiënten met CDAI < 150, hs-CRP < 5 mg/l, SES-CD <= 4 en een
afname van ten minste 2 punten ten opzichte van baseline en geen subscore hoger
dan 1 in een van de afzonderlijke variabelen en fecale calprotectine < 250 µg/g
in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met CDAI < 150, hs-CRP < 5 mg/l, SES-CD <= 4 en een
afname van ten minste 2 punten ten opzichte van baseline en geen subscore hoger
dan 1 in een van de afzonderlijke variabelen en fecale calprotectine < 250 µg/g
in week 40.
* Het percentage patiënten met SES-CD <= 2 in week 40 bij patiënten met SES CD <=
2 in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met SES-CD <= 2 in week 40.
* Het percentage patiënten dat na verloop van tijd een CDAI-respons (afname van
CDAI >= 70 punten t.o.v. baseline) vertoont bij patiënten met een CDAI-respons
in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met een CDAI-respons (afname van CDAI >= 70 punten
t.o.v. baseline) na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten dat na verloop van tijd een verbeterde CDAI-respons
(afname van CDAI >= 100 punten t.o.v. baseline) vertoont bij patiënten met een
verbeterde CDAI-respons in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten dat na verloop van tijd een verbeterde CDAI-respons
(afname van CDAI >= 100 punten t.o.v. baseline) vertoont.
* Verandering t.o.v. baseline in IBDQ na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten dat bij elk bezoek het gebruik van corticosteroïden
heeft stopgezet bij patiënten die in week 0 van onderzoek M14-347
corticosteroïden gebruikten.
* Het percentage patiënten dat CDAI-remissie bereikt en bij elk bezoek het
gebruik van corticosteroïden heeft stopgezet bij patiënten die in week 0 van
onderzoek M14 347 corticosteroïden gebruikten.
* Het percentage patiënten met SFPS-remissie (SFPS < 50) na verloop van tijd
bij patiënten met SFPS-remissie in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met SFPS-remissie (SFPS < 50) na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten met SFPS-remissie (SFPS < 50) na verloop van tijd
bij patiënten met SFPS >= 100 in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met SES-CD <= 3 en een afname van ten minste 2 punten
ten opzichte van baseline en geen subscore hoger dan 1 in een van de
afzonderlijke variabelen in week 40 bij patiënten met SES-CD <= 3 en een afname
van ten minste 2 punten ten opzichte van baseline en geen subscore hoger dan 1
in een van de afzonderlijke variabelen in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met SES-CD <= 3 en een afname van ten minste 2 punten
ten opzichte van baseline en geen subscore hoger dan 1 in een van de
afzonderlijke variabelen in week 40.
* Het percentage patiënten met SES-CD = 0 in week 40 bij patiënten met SES CD =
0 in week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met SES-CD = 0 in week 40.
* Het percentage patiënten met een afname in SES-CD >= 3 punten ten opzichte van
baseline van M14-115 in week 40.
* Verandering t.o.v. baseline in de hs-CRP-waarde na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten met een Inflammatory Bowel Disease Questionnaire
(Vragenlijst Inflammatoire darmziekten) (IBDQ-) respons (afname >= 16 punten
t.o.v. baseline) na verloop van tijd bij patiënten met een Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire (IBDQ-) respons (afname >= 16 punten t.o.v. baseline) in
week 0 van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ-)
respons (afname >= 16 punten t.o.v. baseline) na verloop van tijd.
* Percentage patiënten met IBDQ-remissie (IBDQ >= 170 punten) na verloop van
tijd bij patiënten met IBDQ-remissie (IBDQ >= 170 punten) in week 0 van
onderzoek M14 347.
* Percentage patiënten met IBDQ-remissie (IBDQ >= 170 punten) na verloop van
tijd.
* Verandering t.o.v. baseline in WPAI na verloop van tijd.
* Verandering t.o.v. baseline in European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D,
Europese Kwaliteit van leven 5 dimensies) na verloop van tijd.
* Verandering t.o.v. baseline in CDAI na verloop van tijd.
* Verandering t.o.v. baseline in SFPS na verloop van tijd.
* Verandering t.o.v. baseline in de beoordelingsscore voor buikpijn na verloop
van tijd.
* Verandering t.o.v. baseline in de score op de Bristol Stool Scale
(Bristol-ontlastingschaal) na verloop van tijd.
* Verandering t.o.v. baseline na verloop van tijd in de subscore van elke CDAI
component (aantal keren vloeibare of zeer zachte ontlasting, beoordeling van
buikpijn, algemeen welzijn, complicaties ten gevolge van ZC, gebruik van
antidiarreemiddelen, abdominale massa, hematocriet, lichaamsgewicht).
* Tijd tot de eerste dosisophoging.
* Het percentage patiënten dat een wekelijkse dosering nodig heeft in week 1
van onderzoek M14-347.
* Het percentage patiënten met een belangrijk voorval gerelateerd aan ZC (bijv.
ziekenhuisopname, chirurgische ingreep aan de darm, abcesdrainage).
* Het percentage patiënten dat tijdens dit onderzoek dosisophoging tot
wekelijkse dosering nodig heeft.
* Het percentage patiënten zonder drainagefistels na verloop van tijd bij
patiënten met een drainagefistel bij baseline van onderzoekM14-115.
* Het percentage patiënten in elke behandelingsgroep met een daling van > 50%
t.o.v. baseline van onderzoek M14-115 in het aantal drainagefistels na verloop
van tijd bij patiënten met een drainagefistel bij baseline van onderzoek
M14-115.
* Verdwijnen van extra-intestinale manifestaties na verloop van tijd.
* Het percentage patiënten dat na verloop van tijd symptomatische remissie
bereikt, gedefinieerd als een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentie <= 1,5
(en niet slechter dan baseline) en een gemiddelde dagelijkse buikpijnscore <=
1,0 (en niet slechter dan baseline).
* Het percentage patiënten dat na verloop van tijd symptomatische remissie
bereikt, gedefinieerd als een gemiddelde dagelijkse ontlastingfrequentie die
ten minste 30% lager is dan bij baseline en een gemiddelde dagelijkse
buikpijnscore die niet slechter is dan bij baseline of een gemiddelde
dagelijkse buikpijnscore die ten minste 30% lager is en een gemiddelde
dagelijkse ontlastingfrequentie die niet slechter is dan bij baseline.
Farmacokinetiek:
Bloedmonsters voor de meting van adalimumabconcentraties worden afgenomen in
week 0 (week 12 van onderzoek M14-115), 8, 16, 24, 32, 40/VS en tijdens
niet-geplande bezoeken indien de dosis wordt opgehoogd of verlaagd.
AAA-concentraties worden bepaald in week 0, 24, 40/VS en tijdens niet-geplande
bezoeken indien de dosis wordt opgehoogd of verlaagd.
Veiligheid:
De veiligheidsanalyse wordt uitgevoerd bij alle patiënten die ten minste één
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen. De incidentie van ongewenste
voorvallen (AE's), veranderingen in vitale functies, resultaten van
lichamelijke onderzoeken en klinische laboratoriumwaarden worden beoordeeld.
Achtergrond van het onderzoek
Ziekte van Crohn (ZC) omvat een spectrum van klinische en pathologische
processen geopenbaard door focale
asymmetrische, transmurale, en af en toe granulomateuze ontsteking die van
invloed kan zijn op ieder segment van het
maagdarmkanaal. Traditioneel is de therapie gericht op symptomatische
verbetering en het bereiken van klinische
remissie.
Het is aangetoond dat patiënten met endoscopische bewijs van ulceratie van het
maagdarmslijmvlies een verhoogd
risico hebben op een meer gecompliceerd ziekteverloop. Het is daarom denkbaar
dat er een ander doel van de therapie
is namelijk verbetering van het darmslijmvlies zoals endoscopisch weergegeven,
aangezien dit geassocieerd wordt met
positieve klinische voordelen, met inbegrip hogere aantallen klinische
remissie, minder ziekenhuisopnames en minder
abdominale chirurgie.
Studie M14-115 bepaalt de werkzaamheid en de veiligheid van twee
inductieprogramma's voor adalimumab wat betreft het bereiken van klinische
remissie gedefinieerd als CDAI (Crohn's Disease Activity Index , de
activiteitsindex van de ziekte van Crohn) < 150 in week 4 en endoscopische
verbetering gedefinieerd als SES CD (Simplified Endoscopic Score for Crohn's
Disease, vereenvoudigde endoscopische score voor
de ziekte van Crohn) <= 4 met een subscore voor zweeroppervlakte van maximaal 1
in een segment in week 12 bij deelnemers met matig tot ernstig actieve ziekte
van Crohn en bewijs van slijmvliesverzwering.
Deze studie is opgezet om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van
adalimumab op lange termijn te evalueren (40 weken) bij patienten met ZC die de
M14-115 met succes hebben voltooid.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van herhaalde
toediening van adalimumab bij patiënten met de ziekte van Crohn (ZC) die hebben
deelgenomen aan het onderzoek M14-115 en dat onderzoek met succes hebben
voltooid.
De secundaire doelstelling is het evalueren van de farmacokinetiek (FK) en
immunogeniciteit van adalimumab na subcutane (s.c.) toediening.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label vervolgonderzoek (OLE-onderzoek) dat bestaat uit een 40
weken durende open-label periode die bedoeld is om de werkzaamheid, veiligheid
en verdraagbaarheid van adalimumab op lange termijn te evalueren. Ongeveer 300
patiënten met ZC die eerder hebben deelgenomen aan het onderzoek M14-115 en dat
onderzoek met succes hebben voltooid, zullen worden geincludeerd.
Patiënten worden geëvalueerd voor deelname aan het onderzoek M14-347 tijdens
het laatste bezoek (week 12) van het onderzoek M14 115. Patiënten moeten
voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria om in
aanmerking te kunnen komen voor deelname aan dit onderzoek. Het bezoek in week
12 van het onderzoek M14-115 wordt beschouwd als week 0 (baseline) van het
onderzoek M14-347.
70 dagen na einde van het onderzoek (of na vervroegd stoppen met het onderzoek)
vindt er een telefonische follow-up plaats.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten krijgen vanaf week 0 om de twee weken open-label 40 mg adalimumab. De dosis kan worden opgehoogd naar elke week 40 mg adalimumab in of na week 2, indien de patiënt voldoet aan de criteria voor onvoldoende respons. Onvoldoende respons: Crohn's disease activity index (CDAI) >= 200 bij twee opeenvolgende bezoeken met een tussenperiode van ten minste veertien (14) dagen, en als er ten minste aan een van de volgende criteria is voldaan: een toename met ten minste 1 mg/l voor het niveau van 'high sensitivity' C reactief proteïne (hs-CRP) ten opzichte van baseline of een hs-CRP >= 5 mg/l. De beoordeling van onvoldoende respons moet bestaan uit een beoordeling van de onderzoeker voor het uitsluiten van symptomen die veroorzaakt zijn door andere redenen dan een ontsteking ten gevolge van de ziekte van Crohn. Voor patiënten die bij baseline van het onderzoek M14-115 corticosteroïden gebruiken, moet een ophoging van de dosis van adalimumab overwogen worden in plaats van verhogingen van de dosis steroïden. Voor patiënten die onvoldoende blijven reageren op elke week 40 mg en die bij baseline corticosteroïden gebruikten, kan de dosis steroïden worden verhoogd, naar oordeel van de onderzoeker, om de symptomen van de patiënt onder controle te krijgen. Een patiënt die onvoldoende blijft reageren op elke week 40 mg kan, naar oordeel van de onderzoeker en na overleg met de voor het onderzoek aangewezen arts (OAA), uit het onderzoek worden teruggetrokken. Patiënten van wie de dosis is opgehoogd tot elke week 40 mg adalimumab hebben één kans om de dosis adalimumab te verlagen tot om de twee weken 40 mg, op voorwaarde dat ze voldoen aan de volgende criteria: CDAI < 200 en waarde voor 'high-sensitivity' C reactief proteïne (hs CRP) gelijk aan of lager dan de waarde waargenomen ten tijde van de dosisophoging. Patiënten die na verlaging van de dosis onvoldoende reageren (aan de hand van dezelfde criteria zoals hierboven vermeld), kunnen opnieuw worden opgehoogde dosering krijgen naar elke week 40 mg. Een patiënt heeft slechts één kans om de dosis te verlagen en één kans om opnieuw op te hogen tot de wekelijkse dosering van adalimumab.
Inschatting van belasting en risico
Er bestaat uitgebreide klinische en postmarketing ervaring met adalimumab bij
een breed scala ziektes waaronder de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (UC). Het veiligheidsprofiel van
adalimumab bij die indicaties is goed met meer dan
50.000 patiënt-jaren klinisch onderzoekservaring met adalimumab. De klinische
studies bij volwassen met de ziekte van
Crohn hebben dit veiligheidsprofiel niet veranderd en toonden een positieve
risico/baten-verhouding aan. Condities die
een risico kunnen inhouden specifiek voor patiënten met de ziekte van Crohn
zijn exclusiecriteria in deze studie (bijv.
bewijs voor colon dysplasie of actieve infecties).
Publiek
Knollstrasse 50
Ludwigshafen 67061
DE
Wetenschappelijk
Knollstrasse 50
Ludwigshafen 67061
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patiënt moet met succes deelgenomen hebben aan het onderzoek M14-115 en dat onderzoek met succes hebben voltooid, met inbegrip van de ileocolonoscopie in week 12.
2. Als het een vrouwelijke patiënt betreft, moet zij of onvruchtbaar zijn, gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar of chirurgisch steriel (bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie) of indien potentieel vruchtbaar een goedgekeurde methode gebruiken vananticonceptie gedurende het gehele onderzoek en tot 150 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van goedgekeurde methoden van anticonceptie die leiden tot een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consequent worden gebruikt, zijn (zie lokale geïnformeerde toestemming voor meer bijzonderheden):
• implantaten, prikpil, sommige spiraaltjes, intra-uterien systeem dat hormonen afgeeft
• onthouding (wanneer dit overstemt met de voorkeur en de gebruikelijke levensstijl van de patiënt)
• een partner die vasectomie heeft ondergaan
• hormonale anticonceptiva gedurende ten minste 90 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
NB: Orale anticonceptiva met alleen een lage dosis progestageen, zoals norethindron 0,35 mg en lynestenol 0,5 mg worden niet als geschikt beschouwd.
3. De patiënt moet in staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en om aan de vereisten van dit onderzoeksprotocol te voldoen.
4. De patiënt moet in staat en bereid zijn om zichzelf s.c. injecties toe te dienen of er is een geschikte persoon beschikbaar die de s.c. injecties kan geven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De onderzoeker beschouwt de patiënt om een bepaalde reden als een ongeschikte kandidaat.
2. Bekende overgevoeligheid voor adalimumab of hulpstoffen ervan.
3. De patiënt heeft een actieve systemische virusinfectie, of een actieve virusinfectie, waardoor de patiënt volgens het klinische oordeel van de onderzoeker geen geschikte kandidaat is voor het onderzoek.
4. Positieve zwangerschapstest bij baseline (week 12 van het onderzoek M14-115).
5. Vrouwelijke patiënt die overweegt om zwanger te worden tijdens het onderzoek.
6. Voorgeschiedenis van een andere maligne aandoening dan een met succes behandeld, niet-uitgezaaid plaveiselcelcarcinoom van de huid, basocellulair huidcarcinoom en/of gelokaliseerd carcinoom in situ van de cervix. Als de colonoscopie in week 12 (onderzoek M14 115) tekenen van dysplasie of maligne aandoening aantoont, mag de patiënt niet aan het onderzoek meedoen.
7. Patiënt met een medische aandoening die slecht onder controle is, zoals diabetes die niet onder controle is, onstabiele ischemische hartaandoening, matig of ernstig congestief hartfalen, recente cerebrovasculaire accidenten en een andere aandoening waardoor, naar oordeel van de onderzoeker of sponsor, deelname aan dit onderzoek een risico zou inhouden voor de patiënt.
8. De patiënt leeft de vorige en co-medicatievereisten tijdens het onderzoek M14-115 niet na.
9. Voorgeschiedenis van demyelinisatie (inclusief myelitis) of neurologische symptomen die demyelinisatie suggereren.
10. Voorgeschiedenis van invasieve infectie (bijv. listeriosis en histoplasmose) of humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
11. Patiënt die actieve tuberculose (tb) ontwikkelde tijdens het onderzoek M14-115 of patiënt die profylaxe voor latente tb, ingesteld volgens de procedures van onderzoek M14-115, niet naleeft.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-004034-15-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02185014 |
| CCMO | NL49541.018.14 |