CT gecontrolleerde geavanceerde navigatie technieken voor transbronchiale pulmonaire laesies; evaluatie van de diagnostische opbrengst van geaugmenteerde fluoroscopie gebaseerde bronchoscopie navigatie.

Rationale: Longkanker behoort tot een van de meest frequent voorkomende vormen
van kanker en is een maligniteit met de grootste mortaliteit in Nederland. De
mortaliteit is hoog omdat de ziekte al vaak in een geavanceerd stadium verkeerd
op het moment dat de diagnose gesteld wordt. Om de overleving te verbeteren
zien we een verandering van de richtlijnen, welke langzaam richting een
CT-screening van een hoge risico populatie gaan (U.S. Preventive Services Task
Force, 2014). In de Amerikaanse nationale long screening trial (NLST) werd er
een 20% verminderde mortaliteit gevonden als gevolg van CT-screening. In 39.1%
van de participerende NLST deelnemers werd echter tenminste één perifere
pulmonaire laesie (PPL) gevonden die meer dan 4mm in diameter was. Van deze
patiënten onderging uiteindelijk 72.1% additionele diagnostische procedures om
verdere informatie te verkrijgen. Deze CT-scans leiden dus tot de detectie van
ontzettend veel nieuwe perifere pulmonaire laesies (PPLs), waardoor de vraag
naar veilige en accurate minimaal invasieve diagnostiek en therapeutische
procedures dramatisch toeneemt.
De historisch beschikbare fluoroscopie geleide trans bronchiale biopsy (TBB) is
ondanks zijn lage gemiddelde diagnostische opbrengst van 31.1% de huidige
eerste keuze voor (minimaal invasieve) diagnostiek in PPLs (Gould et al.,
2013). Meer recentelijk zijn echter meerdere nieuwe technieken beschikbaar
gekomen en vinden hun intrede in gespecialiseerde centra. Deze endobronchiale
beeldvormde technieken bestaan uit endobronchial radiaire ultrasound
mini-probes (rEBUS), ultradunne bronchoscopen (UB) en
beeldverwerkingsalgoritmes of hardware welke de mogelijkheid geven tot virtuele
navigatie bronchoscopie (VNB) of elektromagnetische navigatie bronchoscopie
(EMN). Een meta-analyse door Wang et al. (2012) liet zien dat de individuele
diagnostische opbrengst van deze technieken varieerde van 67% tot 73.2%.
Tezamen genomen gaven ze ongeveer in 70% van de gevallen een diagnostische
opbrengst (Wang Memoli, Nietert, & Silvestri, 2012). Alhoewel deze technieken
dus een grote verbetering van diagnostische opbrengst ten opzichte van de
conventionele standaard dienen, laat een diagnostische opbrengst van 70% zien
dat er nog steeds veel ruimte tot verbetering is gezien de klinische noodzaak.
Wanneer transbronchiale technieken geen uitsluitsel geven over de aard van deze
perifere laesies is bij voldoende kans op maligniteit additionele meer
invasieve diagnostiek geïndiceerd: indien mogelijk is de volgende stap dan een
CT geleide trans thoracale biopsie (gewogen gemiddelde sensitiviteit 90%,
specificiteit 96-98%, valse positieven 22% (Rivera, Mehta & Wahidi, 2013)).
Indien punctie niet mogelijk is of geen adequaat weefsel gaf wordt overgegaan
op chirurgische biopsie.
Met een gerapporteerd complicatie risico van 25% voor een pneumothorax en 10%
parenchym bloedingen zoals bevonden in een recente Radboudumc en UMC Groningen
studie (abstract RSNA 2017) blijkt het verloop van een CT geleide punctie vaak
gecompliceerd. Een chirurgisch biopt kent een ernstiger complicatie risico met
een gerapporteerde mortaliteit tot wel 4.2% binnen 90 dagen (British Thoracic
Society Pulmonary Nodule Guideline Development Group, 2015). Daarentegen zijn
de gemiddelde complicatie risico*s van een endobronchiale procedure met 1.6% in
verhouding laag (Wang Memoli et al., 2012; Wiener, Schwartz, Woloshin, &
Gilbert Welch, 2011).
Het is daarom belangrijk om de diagnostische opbrengst en acuratesse van de
endobronchiale benadering te verbeteren waardoo deze sequentiele diagnostische
aanpak met toenemend invasieve technieken voorkomen kan worden. Nieuwe
exploratieve studies laten zien dat het combineren van meerdere nieuwe
endobronchiale modaliteiten een oplossing kan bieden met een diagnostische
opbrengst hoger dan 80% (Eberhardt, Anantham, Ernst, Feller-Kopman, & Herth,
2007; Lamprecht et al., 2012; Loo, Halligan, Port, & Hoda, 2014). Als een
accurate en zekere transbronchiale diagnose gesteld kan worden door meerdere
technieken te combineren, dan zou een volgende stap zijn om daarop meteen
transbronchiaal te kunnen gaan behandelen.

De diagnostische opbrengst en de accuraatheid van navigatie van een combinatie
van commercieel verkrijgbare endobronchiale navigatie en beeldvormende
technieken zullen worden geëvalueerd in een patiëntengroep bekend met perifere
pulmonaire nodules. De kosten-effectiviteit en veiligheid van de studie
modaliteit zal door de prospectieve verzameling van gegevens gemodelleerd
worden. De doelstelling van deze studie is het verzamelen van data voor de
ontwikkeling van diagnostische algoritmen die deze groeiende patientgroep
kosten-effectief en op een veilige manier een accurate diagnose kan geven.
Daarnaast kan met behulp van deze studie de benodigdheden voor technologische
innovatie voor toekomstige platformen welke naast diagnose ook tegelijkertijd
kunnen behandelen geëvalueerd worden. Dit onderzoek dient dus voor onderzoek
naar een richtlijn voor strategische work-up en pre-selectie van patienten
welke gebaat zijn bij bepaalde diagnostiek alsook verkenning van toekomstige
behandel perspectieven voor patienten met bevonden maligne perifere nodules.

In deze adaptieve klinische studie zullen we de diagnostische opbrengst van een
combinatie van commercieel beschikbare beeldvormende en navigatie technieken
onderzoeken voor het bereiken van perifere long laesies. De twee onderzochte
technieken zijn hierbij rEBUS tezamen met geaugmenteerde fluoroscopie
gebaseerde virtuele bronchoscopie navigatie, een vorm van virtuele navigatie
bronchoscopie.
Middels CT beeldvorming en rEBUS zal er confirmatie verkregen worden van
toegang tot de doel laesie. Rapid On-Site Evaluation (ROSE) van cytopathologie
wordt gebruikt om een per-procedurele uitkomst te geven over representativiteit
van het biopt. Indien de lesie niet bereikt wordt via transbronchiale route zal
direct een CT-geleide punctie worden uitgevoerd (gouden standaard) indien
technisch mogelijk. Voor het verifiëren dat de doel laesie bereikt is zal
(cb)CT beeldvorming van de gebruikte instrumenten binnen de nodule als gouden
standaard dienen (per-procedureel beschikbaar).

NVT, diagnostisch onderzoek met (nieuwe) combinatie van (commercieel beschikbare) technieken; zie boven en voor gedetailleerde uitleg ook het onderzoeksprotocol voor verdere uitleg.

Binnen de patientengroep welke binnen het conventionele diagostische traject
TBB (fluoroscopy en rEBUS geleid) zouden ontvangen, gelden de volgende
voordelen:
- Een op literatuur gebaseerde toegenomen diagnostische opbrengst, zonder een
toegenomen risico op complicaties zoals in de TBB procedure. De gewogen
gemiddelde diagnostische opbrengst van de gebruikte nieuwe modaliteiten is
ongeveer 70%. De conventionele TBB procedure heeft een opbrengst van ongeveer
30% (Gould et al., 2013; Wang Memoli et al., 2012). Het risico op complicaties
bij zowel TBB als de nieuwere diagnostiek is ongeveer 1.5%, waarvan de
meerderheid toe te kennen is aan het ontstaan van pneumothoraces (Wang Memoli
et al., 2012).
- De conventioneel temporeel gescheiden procedures TBB & CT geleide TTNA
(indien TBB niet diagnostisch is) kunnen binnen deze studie worden
gecombineerd, zodat ze indien nodig op hetzelfde tijdstip plaats kunnen vinden.
Indien de studie procedure met de nieuwere technieken de lesie niet bereiken
zal indien technisch mogelijk een directe conversie naar een CT geleide TTNA
gedaan worden. Een tweede procedure en de wachttijd (gemiddeld 2-3 weken)
hiervoor wordt daarmee voorkomen.
- De noodzaak tot conversie naar CT geleide TTNA is naar vewachting lager
vanwege een op literatuur gebaseerde toename in diagnostische opbrengst (Gould
et al., 2013; Wang Memoli et al., 2012). Het gewogen gemiddelde risico van
pneumothorax na TTNA is ongeveer 25%, en in 10% van de gevallen van TTNA treedt
daarnaast een bloeding op (gebaseerd op Radboudumc en UMC Groningen data, welke
ingestuurd is voor publicatie naar RSNA 2017). Het gerapporteerde complicatie
risico van deze nieuwere modaliteiten is daarentegen ongeveer 1.5% (Wang Memoli
et al., 2012). Het totale risico op complicaties is lager voor de overgrote
hoeveelheid van de studie patiënten.

Binnen de patientengroep welke binnen het conventionele diagostische traject
TBB (fluoroscopy en rEBUS geleid) zouden ontvangen, gelden de volgende nadelen:
-De initiële stralingsdosis van de studie procedure is hoger in vergelijking
tot de conventionele TBB procedure. De stralingsdosis is hoger als gevolg van
CT en fluoroscopie geleide kalibratie/navigatie/confirmatie in de studie
procedures in vergelijking tot alleen C-arm fluoroscopie voor geleiding en
confirmatie in de conventionele setting. Een per-procedurele low dose cbCT van
de thorax is benodigd voor kalibratie van het navigatie systeem (2.4 mSv).
Mogelijkerwijs is een 2e low dose cbCT benodigd voor het verifieren dat het
biopsie instrument in de doel laesie (2.4 mSv) verkeerd indien de conventioneel
gebruikte fluoroscopie i.c.m. navigatie software geen uitsluitsel kan geven
(voldoende nauwkeurigheid). Vanwege een toegenomen diagnostische opbrengst ten
opzichte van conventioneel kunnen echter mogelijkerwijs meer invasieve
procedures (met in het geval van CT geleide TTNA ook de daarbij behorende
stralingsdosis van meerdere (low dose) CT-scans) voorkomen worden. Alhoewel de
stralingsdosis van de studie procedure vergeleken met conventioneel dus hoger
wordt, kunnen we verwachten dat de totale hoeveelheid stralingsdosis binnen de
patiëntenpopulatie slechts minimaal toeneemt. De overgrote hoeveelheid van de
betrokken patiënten is >50 jaar oud, en indien deze studie procedures een
hogere diagnostische opbrengst kunnen geven weegt dit veel zwaarder dan de
toegenomen hoeveelheid stralingsdosis.
- Alle patienten welke deelnemen aan deze studie zullen diep gesedeerd worden.
In het huidige lokale protocol worden alle patiënten welke een indiciate hebben
voor TBB gepland voor procedurele sedatie middels propofol. Wanneer het
standaard protocol gevolgd wordt is het sedatie niveau in deze procedure mild
in ongeveer 60% van de gevallen en diep in 40% van de gevallen. Bij diepere
sedatie wordt een larynx masker of endotracheale tube gebruikt voor veilige
ventilatie en optimale monitoring van de patiënt. Vanwege de veiligheid binnen
deze studie zullen we diepe sedatie gebruiken bij alle patiënten, wat
tegelijkertijd ook een toegenomen beeldvormingskwaliteit gedurende TTNA of
endobronchiale biopsie geeft. Dit masker of deze buis kan in zeldzame gevallen
lijden tot milde keelpijn en heesheidsklachten. De bijwerkingen van de diepere
slaap zijn gelijk met die van de huidige standaard procedure. De kans erop
wordt echter iets groter doordat we meer van dit middel zullen gebruiken
(langere procedure en diepere slaap). Mogelijke bijwerkingen zijn (slaap) apneu
en spier spasmen.
- Door het gebruik van additionele technieken in deze gecombineerde procedure,
het gebruik van stuurbare catheters en de mogelijke benodigde extra tijd voor
het uitvoeren van een directe conversie naar TTNA zal de procedure welke
plaatsvind op de interventie radiologie gemiddeld ongeveer 30 minuten extra
duren ten opzichte van conventioneel (huidige standaard procedure tijd is 75
minuten; ongeveer 45 minuten voor bronchoscopy en 30 minuten voor TTNA).
De subgroup van patienten welke conventioneel initieel direct verwezen zouden
worden voor chirurgische biopsie zou baat kunnen hebben bij deelname aan deze
studie. Wanneer een diagnose gesteld kan worden middels het hier voorgestelde
studie protocol kan een thoracoscopische of open chirurgische procedure
voorkomen of versimpeld worden. Wanneer op dit moment geen diagnose verkregen
kan worden voorafgaand aan de chirurgische procedure wordt er een CT geleide
marker achtergelaten en/of on-site pathologie uitgevoerd, en, het risico op
conversie van VATS naar open chirurgie is groter.
De procedures zullen plaatsvinden in een omgeving optimaal uitgerust voor het
vinden en behandelen van complicaties. Patiënten die deelnemen aan deze studie
zullen geen financiële compensatie ontvangen.