Multipele Sclerose familie studie - Een studie om zeldzame genetische varianten gerelateerd aan Multiple Sclerose (MS) op te sporen in tien Nederlandse families waarin veel MS voorkomt

Multipele sclerose (MS) is een chronische inflammatoire en degeneratieve
aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZ) met veel heterogeniteit in het
ziekteverloop. In het CZ, de neurale uitlopers die hersensignalen uitzenden,
zijn ingepakt door myeline. De myeline wordt gemaakt en onderhouden door
zogenaamde oligdendrocyte cellen. In MS brengen ontstekingen schade aan de
blood-brain barriere en worden immuun reacties opgewekt, wat uiteindelijk leidt
tot demyelinazatie (Franklin & Ffrench-Constant, 2008). Dit leidt tot
progressieve neurodegeneratie (Trapp & Nave, 2008). MS wordt veroorzaakt door
een complexe interactie tussen gen-omgevingsfactoren, en de oorzaken van MS
zijn nog niet volledig begrepen (Hauser & Oksenberg, 2006; Lucchinetti et al.,
2000).

De meeste mensen met MS maken in het begin periodes van weken of maanden door
met neurologische symptomen en terugvallen (relapses). Hierna verdwijnen de
symptomen vaak of volledig, dit wordt de relapsing-remitting form van MS
genoemd (RRMS). Zonder behandeling krijgt meer dan 50% van de mensen met RRMS
progressieve handicaps na ongeveer 15 jaar, ookwel secondary progressive MS,
SPMS, genoemd (Rovira, Auger, & Alonso, 2013). Andere vormen van MS zjin de
primary progressive vorm van MS (PPMS), waarbij patienten gestage achteruitgang
waarnemen zonder de typische terugvallen, en Progressive Relapsing MS (PRMS),
een subtype gerelateerd aan PPMS maar met acute relapses die niet gevolgd
worden met redelijk herstel.

Op dit moment zijn er 13 medicijnen goedgekeurd voor behandeling van RRMS. Er
zijn ook vele nieuwe medicijnen op dit moment in klinische test fases. Er
worden zeer verschillende reacties op de behandelingen waargenomen, wat duidt
op een diversiteit in pathologie bij MS. De heterogeniteit bij MS is gelinkt
aan zowel genetische als omgevingsfactoren (Lucchinetti et al., 2000). Hoewel
sommige MS medicijnen het aantal terugvallen en de snelheid van
neurodegeneratie weten te remmen, is er nog geen medicijn dat MS geneest.
Daarom is het belangijk om meer inzicht te krijgen in de oorzaak van MS.

Bij verschillende neurologische aandoeningen zijn er zeldzame genetische
variaties gevonden, die belangrijke inzichten hebben gegeven in de moleculaire
mechanismen bij MS, bijv bij autisme spectrum aandoeningen (Sanders et al.,
2012), schizofrenie (Xu et al., 2011), taalaandoeningen (Fisher & Scharff,
2009) en intellectuele aandoeningen (Mitra, Dodge, Van Ness, Sokeye, & Van
Ness, 2017). Recente vooruitgangen in de ontwikkeling van WES hebben geleid tot
het identificeren van de genetische basis van complexe ziektes voor 25-40% van
de patienten (Sawyer et al., 2016). Om zeldzame mutaties op te sporen, is
onderzoek gericht op families waarin veel MS voorkomt. Bij deze families is de
kans relatief het hoogst om een zeldzame mutatie te vinden, in tegenstelling to
de veel voorkomende genetische variaties met kleine effect size. Zeldzame
mutaties met een sterk effect op de gezondheid werden normaal gezien niet
doorgegeven tijdens de evolutie. Identificatie van zeldzame mutaties in
familiare gevallen, geeft onderzoekers belangrijke aanwijzingen naar de oorzaak
van MS. In niet-familiaire gevallen van complexe ziektes, zijn over het
algemeen een groot aantal genetische variaties met kleine effect size die
bijdrage aan de ziekte (Acuna-Hidalgo, Veltman, & Hoischen, 2016; O*Roak et
al., 2011; Vissers et al., 2010). In familiaire gevallen hebben gerelateerde
familieleden vaak eenzelfde ernst van de ziekte en leeftijd van de eerste
symptomen (Korn, 2008; Trapp & Nave, 2008). Bij MS zijn slechts enkele zeldzame
mutaties geidentificeerd (Trapp & Nave, 2008; Wang et al., 2016).

BIj familiaire MS wordt een 300 voudige verhoging op MS waargenomen bij
monozygote tweelingen en een 20-40-voudige verhogen bij directe familieleden,
wat suggereert dat er een genetische invloed is (Sadovnick, Ebers, Dyment, &
Risch, 1996). Familiaire gevallen van MS komen dus relatief veel voor.
Bovendien leidt genetische voorbeschiktheid voor MS tot het krijgen van MS op
jongere leeftijd (Sadovnick, Yee, Ebers, & Risch, 1998; Trapp & Nave, 2008).
Een zeldzame mutatie is recent gevonden in het gen NR1H3, een nucleaire
receptor betrokken bij inflammatie en het immuun systeem (Wang et al., 2016).
Een andere familiestudie heeft een zeldzame mutatie gevonden in het gen
CYP27B1, betrokken bij vitamine D regulatie; het is al langer aangetoond dat de
omgevingsfactor vitamine D betrokken is bij MS pathologie (Ramagopalan et al.,
2011). Verder heeft een familiaire studie aangetoond dat het TYK2 gen betrokken
is bij het ontstaan van MS (Dyment et al., 2012). Samengevat kunnen zeldzame
mutaties dus inzicht geven in het begrip van het onstaan van de ziekte MS en de
pathologie van MS.

Acuna-Hidalgo, R., Veltman, J. A., & Hoischen, A. (2016). New insights into the
generation and role of de novo mutations in health and disease. Genome Biology,
17(1), 241. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1110-1
Bamshad, M. J., Ng, S. B., Bigham, A. W., Tabor, H. K., Emond, M. J.,
Nickerson, D. A., & Shendure, J. (2011). Exome sequencing as a tool for
Mendelian disease gene discovery. Nature Reviews. Genetics, 12(11), 745*755.
https://doi.org/10.1038/nrg3031
Dyment, D. A., Cader, M. Z., Chao, M. J., Lincoln, M. R., Morrison, K. M.,
Disanto, G., * Ramagopalan, S. V. (2012). Exome sequencing identifies a novel
multiple sclerosis susceptibility variant in the TYK2 gene. Neurology, 79(5),
406*411. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182616fc4
Franklin, R. J. M., & Ffrench-Constant, C. (2008). Remyelination in the CNS:
from biology to therapy. Nature Reviews. Neuroscience, 9(11), 839*855.
https://doi.org/10.1038/nrn2480
Gershon, E. S., & Grennan, K. S. (2015). Genetic and genomic analyses as a
basis for new diagnostic nosologies. Dialogues in Clinical Neuroscience, 17(1),
69*78.
Hauser, S. L., & Oksenberg, J. R. (2006). The neurobiology of multiple
sclerosis: genes, inflammation, and neurodegeneration. Neuron, 52(1), 61*76.
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.09.011
Korn, T. (2008). Pathophysiology of multiple sclerosis. Journal of Neurology,
255 Suppl 6, 2*6. https://doi.org/10.1007/s00415-008-6001-2
Lucchinetti, C., Brück, W., Parisi, J., Scheithauer, B., Rodriguez, M., &
Lassmann, H. (2000). Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications
for the pathogenesis of demyelination. Annals of Neurology, 47(6), 707*717.
Mitra, A. K., Dodge, J., Van Ness, J., Sokeye, I., & Van Ness, B. (2017). A de
novo splice site mutation in EHMT1 resulting in Kleefstra syndrome with
pharmacogenomics screening and behavior therapy for regressive behaviors.
Molecular Genetics & Genomic Medicine, 5(2), 130*140.
https://doi.org/10.1002/mgg3.265
O*Roak, B. J., Deriziotis, P., Lee, C., Vives, L., Schwartz, J. J., Girirajan,
S., * Eichler, E. E. (2011). Exome sequencing in sporadic autism spectrum
disorders identifies severe de novo mutations. Nature Genetics, 43(6), 585*589.
https://doi.org/10.1038/ng.835
Ramagopalan, S. V., Dyment, D. A., Cader, M. Z., Morrison, K. M., Disanto, G.,
Morahan, J. M., * Ebers, G. C. (2011). Rare variants in the CYP27B1 gene are
associated with multiple sclerosis. Annals of Neurology, 70(6), 881*886.
https://doi.org/10.1002/ana.22678
Rovira, A., Auger, C., & Alonso, J. (2013). Magnetic resonance monitoring of
lesion evolution in multiple sclerosis. Therapeutic Advances in Neurological
Disorders, 6(5), 298*310. https://doi.org/10.1177/1756285613484079
Sadovnick, A. D., Yee, I. M., Ebers, G. C., & Risch, N. J. (1998). Effect of
age at onset and parental disease status on sibling risks for MS. Neurology,
50(3), 719*723.
Sanders, S. J., Murtha, M. T., Gupta, A. R., Murdoch, J. D., Raubeson, M. J.,
Willsey, A. J., * State, M. W. (2012). De novo mutations revealed by
whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature, 485(7397),
237*241. https://doi.org/10.1038/nature10945
Sawyer, S. L., Hartley, T., Dyment, D. A., Beaulieu, C. L., Schwartzentruber,
J., Smith, A., * Boycott, K. M. (2016). Utility of whole-exome sequencing for
those near the end of the diagnostic odyssey: time to address gaps in care.
Clinical Genetics, 89(3), 275*284. https://doi.org/10.1111/cge.12654
Trapp, B. D., & Nave, K.-A. (2008). Multiple sclerosis: an immune or
neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience, 31, 247*269.
https://doi.org/10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313
Vissers, L. E. L. M., de Ligt, J., Gilissen, C., Janssen, I., Steehouwer, M.,
de Vries, P., * Veltman, J. A. (2010). A de novo paradigm for mental
retardation. Nature Genetics, 42(12), 1109*1112. https://doi.org/10.1038/ng.712
Wang, Z., Sadovnick, A. D., Traboulsee, A. L., Ross, J. P., Bernales, C. Q.,
Encarnacion, M., * Vilariño-Güell, C. (2016). Nuclear Receptor NR1H3 in
Familial Multiple Sclerosis. Neuron, 92(2), 555.
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.09.028
Xu, B., Roos, J. L., Dexheimer, P., Boone, B., Plummer, B., Levy, S., *
Karayiorgou, M. (2011). Exome sequencing supports a de novo mutational paradigm
for schizophrenia. Nature Genetics, 43(9), 864*868.
https://doi.org/10.1038/ng.902
Ziemssen, T., Derfuss, T., de Stefano, N., Giovannoni, G., Palavra, F., Tomic,
D., * Schippling, S. (2016). Optimizing treatment success in multiple
sclerosis. Journal of Neurology, 263(6), 1053*1065.
https://doi.org/10.1007/s00415-015-7986-y

Ons primaire doel is om zeldzame mutaties gerelateerd aan MS op te sporen in
families waarin veel MS voorkomt. Een secundair doel is om de fenotypes in deze
families in kaart te brengen en deze proberen in verband te brengen met de
genetische/biologische bevindingen.

Patiënt-controle onderzoek binnen families

Voor de genetische analyse worden de patienten gevraagd voor een bloedstaal die
verzameld wordt tijdens een thuisbezoek door daartoe bevoegd personeel. De
patienten worden ook gevraagd om twee vragenlijsten in te vullen om inzicht te
krijgen in hun ziektebeeld en ziektegeschiedenis. Om verdere inzichten te
krijgen in de famliiegeschiedenis, bijvoorbeeld blootstelling aan
omgevingsfactoren, worden de MS patienten en eenzelfde aantal gezonde controle
familieleden gevraagd om deel te nemen aan een semi-gestructureerd interview
van ongeveer 30 minuten. Een mogelijk risico bij deze studie is dat de
patienten worden geconfronteerd met de erfelijkheid van hun ziekte en daardoor
gaan reflecteren op hun familie situatie, wat mogelijk kan leiden tot negatieve
emoties.