De primaire doelstelling is het evalueren van het effect van behandeling met inclisiran op:• LDL-c-waarden op dag 510.• Aan de tijd aangepaste procentuele verandering van LDL-c-waarden ten opzichte van de uitgangswaarden tussen dag 90 en dag…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, tekenen en symptomen NEG
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire eindpunten van deze studie zijn:
• Procentuele verandering van LDL-c ten opzichte van de uitgangswaarden tot dag
510
• Aan de tijd aangepaste procentuele verandering van LDL-c-waarden ten opzichte
van de uitgangswaarden tussen dag 90 en dag 540 Dit is het gemiddelde
percentage van verandering van LDL-c-waarden ten opzichte van de
uitgangswaarden tussen dag 90 en dag 540
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secondaire eindpunten zijn:
• Absolute verandering van LDL-c ten opzichte van de uitgangswaarden tot dag 510
• Aan de tijd aangepaste absolute verandering van LDL-c-waarden ten opzichte
van de uitgangswaarden tussen dag 90 en dag 540
• Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarden tot dag 510 van
PCSK 9, totaal cholesterol, apoB en non-HDL-c
Andere secundaire eindpunten:
• Gemiddelde maximale procentuele verandering van LDL-c
• Absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarden tot dag 510 van
PCSK9, totaal cholesterol, apoB en non-HDL-c
• Absolute verandering en procentuele verandering in LDL-c ten opzichte van de
uitgangswaarden tot elk evaluatiemoment tot aan dag 540
• Individuele responsiviteit, gedefinieerd als het aantal proefpersonen dat bij
behandeling LDL-c-waarden bereikt van <25 mg/dl, <50 mg/dl, <70 mg/dl en <100
mg/dl op dag 510
• Percentage proefpersonen in elke groep met LDL-c-verlaging ten opzichte van
de uitgangswaarden van meer dan of gelijk aan 50%
• Absolute verandering en procentuele verandering in andere lipiden,
lipoproteïnen, apolipoproteïnen en PCSK9 ten opzichte van de uitgangswaarden
bij elk volgend bezoek tot aan dag 540
• Percentage proefpersonen in elke groep die globale lipidendoelstellingen
bereiken voor hun niveau van ASCVD-risico (Arteriosclerotic cardiovascular
disease)
• Veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van inclisiran, gemeten door
ongewenste voorvallen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's), vitale functies,
klinische laboratoriumwaarden , ECG's metingen en de vorming van ADA, evenals
verdere karakterisering van ADA
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks de vooruitgang in behandelingsmethoden zijn cardiovasculaire
aandoeningen (CVD) wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak, en veroorzaken
deze jaarlijks meer dan 17 miljoen sterfgevallen [WHO, 2016]. Tachtig procent
van alle cardiovasculaire sterfgevallen zijn te wijten aan coronaire hartziekte
(CHD) of beroertes. Verhoogd cholesterol met lagedichtheidlipoproteïne (LDL-c)
is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van CVD [Grundy et al,
2004; Go et al, 2014]. Het is aangetoond dat verlaging van LDL-c het risico op
overlijden of een hartaanval verkleint, en binnen het kader van de tot op heden
bereikte effecten is de klinische risicovermindering lineair evenredig met de
absolute LDL-c-verlaging [Baigent et al 2005].
Recent ontwikkelde en goedgekeurde PCSK9-blokkerende monoklonale antilichamen
leiden tot verlaging van circulerende PCSK9-waarden en lagere LDL-c-waarden.
Uit voorlopige resultaten blijkt dat behandeling met dergelijke antilichamen
kan leiden tot vermindering van cardiovasculaire voorvallen in vergelijking met
een placebo.
De gegevens over PCSK9-blokkerende antilichamen zoals Repatha® (evolocumab) en
Praluent® (arilocumab) zijn zeer bemoedigend. Deze producten worden echter elke
2 tot 4 weken subcutaan toegediend, wat betekent dat er per jaar tot 26
injecties nodig zijn [Hooper et al, 2005; Navarese et al, 2015; Zhang et al,
2015]. Voor inclisiran is daarentegen de verwachting dat in het eerste jaar
drie injecties nodig zijn en dat daarna kan worden volstaan met elke zes
maanden één injectie.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is het evalueren van het effect van behandeling met
inclisiran op:
• LDL-c-waarden op dag 510.
• Aan de tijd aangepaste procentuele verandering van LDL-c-waarden ten opzichte
van de uitgangswaarden tussen dag 90 en dag 540
Secundair:
De secundaire doelstellingen zijn het evalueren van het effect van inclisiran
op:
• Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), totaal cholesterol,
apoB en cholesterol met non-hogedichtheidlipoproteïne (HDL-c) op dag 510
• LDL-c- en PCSK9-waarden gedurende de looptijd van het onderzoek tot dag 540
• Gemiddelde maximale verlaging van LDL-c-waarden
• LDL-c- en PCSK9-waarden gedurende de looptijd van het onderzoek bij
individuele proefpersonen
• Andere lipiden, lipoproteïnen en apolipoproteïnen
• Percentage proefpersonen dat de vooraf gespecificeerde LDL-c-doelstellingen
bereikt
• Veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van inclisiran
Onderzoeksopzet
Deze studie is een Fase III, placebo-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd
onderzoek bij 1500 proefpersonen met ASCVD (coronaire hartziekte [CHZ],
cerebrovasculaire aandoening [CVA] of perifeer arterieel vaatlijden [PAD]) of
ASCVD-risicoequivalenten (bijv. diabetes type 2 en familiaire
hypercholesterolemie, 20% of hoger risico op een CV-voorval beoordeeld aan de
hand van de Framingham risicoscore of equivalent) en verhoogd LDL-c ondanks de
maximaal verdraagbare dosis van LDL-cverlagende medicatie, ter beoordeling van
de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van subcutane injectie(s) met
inclisiran.
Proefpersonen worden gescreend op geschiktheid, waarna ongeveer 1500
proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de behandelingsgroepen. 750
proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar inclisiran natrium 300 mg
(equivalent aan 284 mg inclisiran) en 750 proefpersonen naar een placebo.
Stratificatie van de behandelingstoewijzing vindt plaats per land en op basis
van het huidige gebruik van statines of andere lipidenmodificerende therapieën.
Elke proefpersoon krijgt vier maal een subcutane injectie met geblindeerde
inclisiran of placebo, namelijk op dag 1, dag 90, dag 270 en dag 450.
Op dag 1 worden alle geschikte proefpersonen gerandomiseerd en ontvangen zij de
eerste subcutane injectie met het onderzoeksproduct (inclisiran of placebo). Na
de eerste subcutane injectie worden de proefpersonen gedurende minstens 4 uur
na de injectie in de kliniek geobserveerd om aanvullende
laboratoriumonderzoeken en onderzoek van de vitale functies uit te voeren
alvorens zij de kliniek mogen verlaten. Op dag 90, dag 270 en dag 450 bezoeken
de proefpersonen het centrum opnieuw voor herhaling van de injectie met het
onderzoeksproduct. Tijdens deze opvolgende bezoeken voor toediening van het
onderzoeksproduct worden de proefpersonen in de kliniek gedurende ten minste 30
minuten na toediening van elke injectie geobserveerd, en worden zo nodig
aanvullende laboratoriumonderzoeken uitgevoerd. Tevens zullen de proefpersonen
de kliniek bezoeken op dag 30, dag 150, dag 330 en dag 510 voor follow-up
onderzoek en beperkt laboratoriumonderzoek. Op dag 540 komen de proefpersonen
terug naar de kliniek voor het bezoek aan het einde van het onderzoek ('end of
study visit', EOS).
Tijdens de verschillende bezoeken worden farmacodynamische beoordelingen
verzameld, waaronder LDL-c-waarden en andere lipiden en lipoproteïnen
(bijvoorbeeld totaal cholesterol, triglyceriden, HDL-c, non HDL-c, cholesterol
met zleeragedichtheidlipoproteïne [VLDL-c], apolipoproteïne A1 [apoA1],
apolipoproteïne B [apoB], lipoproteïne (a) [Lp(a)], C-reactief proteïne met
hoge gevoeligheid [hsCRP] en PCSK9).
Tijdens het onderzoek worden ook veiligheidsbeoordelingen geregistreerd,
waaronder ongewenste voorvallen (AE's), ernstige bijwerkingen (SAE's), ECG's,
gelijktijdige medicatie en laboratoriumparameters voor veiligheid.Daarnaast
vindt evaluatie plaats van de vorming van ADA (anti-drug antibodies), evenals
verdere karakterisering van ADA. EOS-evaluaties worden uitgevoerd bij het
bezoek op dag 540. Proefpersonen die op dag 540 het onderzoek hebben afgerond,
wordt de mogelijkheid geboden deel te nemen aan een afzonderlijk langetermijn-
open-label-vervolgonderzoek om gegevens te verzamelen over de veiligheid van
incliran op lange termijn en over de werkzaamheid ervan.
De onafhankelijke Data Monitoring Committee (IDMC) zal de veiligheidsgegevens
beoordelen nadat de eerste 40 proefpersonen de eerste subcutane injectie met
inclisiran of placebo hebben gekregen en 1 maand follow-up hebben afgerond.
Daarna, tot aan de EOS, zal het IDMC de veiligheidsinformatie elke 3 maanden
beoordelen, tenzij de IDMC anders bepaalt. Bij elk van deze beoordelingen kan
de aanbeveling worden gedaan om het onderzoek te stoppen of te wijzigen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Inclisiran natrium 300 mg (equivalent aan 284 mg inclisiran) wordt toegediend als een enkele subcutane injectie op dag 1, dag 90, dag 270 en dag 450. De placebo wordt toegediend als subcutane injectie met een zoutoplossing. Het volume van de placebo zal gelijk zijn aan het volume van het onderzoeksproduct; met andere woorden, de placebo zal net als het onderzoeksproduct een volume hebben van 1,5 ml.
Inschatting van belasting en risico
Inclisiran
In een eerder onderzoek bij proefpersonen met hoog LDL-C (*slecht* cholesterol)
kregen 51 proefpersonen één of meerdere doses inclisiran. In dit onderzoek werd
inclisiran in verschillende doses goed verdragen zonder dat er sprake was van
ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen bij mensen die één
dosis kregen waren hoesten, nasofaryngitis (verkoudheidachtige symptomen) en
musculoskeletale pijn (spier- en botpijn). Er deed zich één lichte lokale
reactie op de injectieplaats voor bij een dosis inclisiran die hoger is dan
doses die zijn gepland voor het onderzoek waaraan u wordt gevraagd mee te doen.
De meest voorkomende bijwerkingen bij proefpersonen die meer dan één dosis
inclisiran kregen waren hoofdpijn, rugpijn, diarree, nasofaryngitis
(verkoudheidachtige symptomen) en misselijkheid. Drie proefpersonen kregen
lichte, lokale reacties op de plaats waar ze waren geïnjecteerd. De totale
dosis die in het vorige onderzoek werd gegeven was meer dan u bij dit onderzoek
zult krijgen. Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel wanneer het alleen of in
combinatie met andere medicijnen wordt gebruikt experimenteel is, kunnen er
andere onbekende risico*s bestaan die onbekend zijn. Bij elk geneesmiddel
bestaat er een kans op een allergische reactie die, als deze niet onmiddellijk
wordt behandeld, levensbedreigend kan worden.
In het tweede klinische onderzoek naar inclisiran (een dosisbepalingsonderzoek
onder bijna 500 proefpersonen), werden enkelvoudige en meervoudige doses
inclisiran goed verdragen en was het veiligheidsprofiel van de proefpersonen
die inclisiran kregen vergelijkbaar met dat van hen die een placebo kregen.
Veel proefpersonen in dit klinische onderzoek zijn gedurende maximaal één jaar
gevolgd. De meest voorkomende bijwerkingen bij degenen die één injectie kregen
waren verkoudheidachtige symptomen, hoesten, hoofdpijn, spierpijn,
gewrichtspijn en rugpijn, en de meest voorkomende bijwerkingen bij
proefpersonen die twee dosis inclisiran kregen waren verkoudheidsachtige
symptomen, hoofdpijn, diarree, gewrichtspijn, spierpijn en rugpijn. Deze
bijwerkingen kunnen al dan niet verband houden met inclisiran. Een klein aantal
proefpersonen ongeveer 5% ondervond lichte lokale reacties op de plaats van de
injectie. Deze reacties waren meestal van korte duur en verdwenen binnen 1-2
weken zonder dat hiervoor behandeling nodig was. Er waren geen veranderingen in
laboratoriummetingen waarvan werd gedacht dat ze verband hielden met inclisiran.
Placebo
Als u placebo krijgt, bestaat de mogelijkheid dat symptomen van uw ziekte
terugkomen of erger worden.
Injectiegerelateerde reacties
Inclisiran zal onder uw huid in uw buik worden toegediend en zoals bij elke
injectie die onder de huid wordt toegediend, kunt u een reactie krijgen op de
plaats van de injectie. U kunt last krijgen van pijn, drukgevoeligheid,
roodheid, zwelling, jeuk, huiduitslag, zweervorming, huidskleurveranderingen of
andere reacties rond een injectieplaats. Als u een reactie krijgt, kunt u door
een arts of andere zorgverlener worden onderzocht en kunnen er foto*s van het
betreffende gebied worden gemaakt. De foto's zullen (indien mogelijk) zodanig
worden genomen dat onthulling van uw identiteit wordt voorkomen. Tijdens het
onderzoek zal het onderzoekspersoneel de injectieplaats op reacties
controleren. In het vorige onderzoek kreeg ongeveer 5% van alle patiënten die
een behandeling kregen een reactie op de injectieplaats. Deze was meestal licht
en lokaal, maakte geen specifieke behandeling nodig en verdween meestal binnen
1-2 weken.
Allergische reacties
Er is een zeer kleine kans dat inclisiran (zoals elk experimenteel
geneesmiddel) een allergische reactie kan veroorzaken, die in sommige gevallen
ernstig kan zijn. Deze ernstige reactie kan worden gekenmerkt door plotselinge
kortademigheid, verminderd bewustzijn, en huiduitslag, en kan spoedeisende
behandeling nodig maken. Deze ernstige reacties zijn niet waargenomen bij
dieren die inclisiran kregen in veel hogere doses dan de doses gepland in dit
onderzoek, of in klinische onderzoeken met inclisiran, of waarbij mensen
geneesmiddelen kregen die vergelijkbaar waren met de bij dit onderzoek
gebruikte geneesmiddelen.
Risico*s in verband met bloedafnames
Er bestaat een risico op licht ongemak, blauwe plekken, bloedingen, zwelling of
(in zeldzame gevallen) infectie op de plaats waar de naald voor bloedafname
wordt ingebracht.
Risico*s in verband met ECG
Huidirritatie komt zelden voor, maar kan tijdens een ECG optreden door de
gebruikte elektrodes of gel.
Risico's van vasten
Vasten kan duizeligheid, hoofdpijn, maagproblemen of flauwvallen veroorzaken.
Risico*s in verband met de voortplanting
Het is niet bekend of de onderzoeksbehandeling met inclisiran invloed kan
hebben op een ongeboren kind of een kind dat borstvoeding krijgt. Het is niet
bekend of de geneesmiddelen invloed kunnen hebben op het sperma van een man. Er
is geen informatie over de langetermijneffecten van inclisiran op de
vruchtbaarheid.
Publiek
Sylvan Way 8
Parsippany NJ 07054
US
Wetenschappelijk
Sylvan Way 8
Parsippany NJ 07054
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen >=18 jaar oud.
2. Geschiedenis van ASCVD (CHZ, CVA of PAD) (BIJLAGE A in het protocol) of ASCVD-risico-equivalenten (diabetes type 2, familiaire hypercholesterolemie en inclusief proefpersonen bij wie het 10-jarige risico op een CV-voorval beoordeeld aan de hand van de Framingham risicoscore of equivalent een doel LDL-C van <100 mg/dl heeft.
3. Serum LDL-c >=1,8 mmol/l (>=70 mg/dl) voor ASCVD-proefpersonen of >=2,6 mmol/l (>=100 mg/dl) voor ASCVDrisico- equivalente proefpersonen bij screening.
4. Nuchter triglyceride <4,52 mmol/l (<400 mg/dl) bij screening.
5. Berekende glomerulaire filtratiesnelheid > 30 ml/min door geschatte glomerulaire filtratietempo (eGFR) met behulp van gestandaardiseerde lokale klinische methodologie.
6. Proefpersonen die statines gebruiken, dienen op een maximaal verdraagbare dosis daarvan te zijn ingesteld. De maximaal verdraagbare dosis wordt gedefinieerd als de maximale dosis statines die regelmatig kan worden ingenomen zonder onverdraagbare ongewenste voorvallen (bijwerkingen). Intolerantie voor een dosis van een statine dient te zijn gedocumenteerd als historische ongewenste voorvallen (AE's) die zijn toegeschreven aan de
betreffende statine in de brondocumentatie en op de pagina 'Medische voorgeschiedenis' van het eCRF (electronic case report form) (BIJLAGE B in het protocol).
7. Voor proefpersonen die geen statines krijgen, dient gedocumenteerd bewijs aanwezig te zijn van intolerantie voor alle doses van ten minste twee verschillende statines (BIJLAGE B in het protocol).
8. Proefpersonen aan wie lipide-verlagende medicatie is voorgeschreven (zoals een statine en/of ezetimibe), dienen gedurende een periode van >=30 dagen voorafgaand aan de screening een stabiele dosis te gebruiken, zonder dat er sprake is van een beoogde verandering van medicatie of dosis tijdens de deelname aan het onderzoek.
9. Proefpersonen dienen bereid en in staat te zijn om geïnformeerde toestemming te geven vóór de aanvang van onderzoeksgerelateerde procedures en bereid zijn te voldoen aan alle vereiste onderzoeksprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een ongecontroleerde of ernstige ziekte, medische aandoening of operatieve situatie die de deelname aan de klinische studie belemmert en/of voor de proefpersoon een significant risico oplevert (naar het oordeel van de onderzoeker [of zijn/haar vertegenwoordiger]) wanneer hij/zij deelneemt aan de klinische studie.
2. Een onderliggende bekende ziekte, lichamelijke of medische aandoening of operatieve situatie die volgens de onderzoeker (of vertegenwoordiger) zou kunnen interfereren met de interpretatie van de klinische studieresultaten.
3. Hartfalen klasse III of IV volgens de New York Heart Association (NYHA), of laatst bekende linker ventriculaire ejectiefractie <30%.
4. Hartritmestoornis binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie die niet onder controle is met medicatie of door middel van ablatie.
5. Ernstig cardiovasculair voorval binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie
6. Ongecontroleerde ernstige hypertensie: systolische bloeddruk > 180 mmHg of diastolische bloeddruk > 110 mmHg voorafgaand aan randomisatie, ondanks antihypertensiebehandeling.
7. Actieve leverziekte gedefinieerd als een bekende, huidige, infectueuze, neoplastische of metabolische pathologie van de lever, of onverklaarde verhogingen in alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), >3x de bovengrens van normaal (ULN), of totaal bilirubine >2x ULN, wat tijdens de screening wordt bevestigd door herhaalde meting van abnormale waarden met een tussentijd van ten minste 1 week.
8. Ernstige samengaande niet-cardiovasculaire aandoening met risico op verlaging van de levensverwachting tot minder dan 2 jaar.
9. Voorgeschiedenis van een maligniteit waarvoor in de drie jaar voorafgaand aan randomisatie een operatie (met uitzondering van lokale en ruime lokale excisie), stralingstherapie en/of systemische therapie noodzakelijk was
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die in de vruchtbare leeftijd zijn en niet bereid zijn ten minste twee methoden van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (faalpercentage minder dan 1% per jaar) (bijv. gecombineerde orale anticonceptiemiddelen, barrièremethoden, goedgekeurde geïmplanteerde anticonceptie, langdurig werkzame injecteerbare anticonceptie of een spiraaltje) tijdens de gehele duur van het onderzoek. Vrijstellingen van dit criterium:
a. Vrouwen die >2 jaar postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 1 jaar of langer sinds de laatste menstruatie) EN ouder zijn dan 55 jaar.
b. Postmenopauzale vrouwen (zoals hierboven gedefinieerd) jonger dan 55 jaar met een negatieve zwangerschapstest in de 24 uur voor randomisatie.
c. Vrouwen die minstens 3 maanden vóór deelname aan het onderzoek operatief zijn gesteriliseerd.
11. Mannen die niet bereid zijn een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode (dat wil zeggen, condoom in combinatie met zaaddodend middel).
12. Personen met een bekende voorgeschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik in de afgelopen 5 jaar.
13. Behandeling met andere onderzoeksproducten of -apparatuur binnen 30 dagen of vijf halveringstijden van het screeningsbezoek, welke periode het langst is.
14. Gepland gebruik van andere onderzoeksproducten of -apparaten tijdens de duur van het onderzoek.
15. Elke situatie of aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de uitvoering van het onderzoek kan belemmeren, waaronder, maar niet beperkt tot:
a. Proefpersonen die niet in staat zijn te communiceren of medewerking te verlenen aan het onderzoek.
b. Proefpersonen die niet in staat zijn om de protocolvereisten, instructies en onderzoeksgerelateerde beperkingen te begrijpen, en/of de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek (inclusief proefpersonen wiens medewerking twijfelachtig is vanwege drugsgebruik of alcoholverslaving).
c. Proefpersonen die zich naar alle waarschijnlijkheid niet zullen houden aan de protocolvereisten, instructies en onderzoeksgerelateerde beperkingen (bijv. een niet-coöperatieve houding, onvermogen om terug te komen voor follow-upbezoeken en onwaarschijnlijkheid van afronding van het onderzoek).
d. Proefpersonen met een medische aandoening of operatieve situatie als gevolg waarvan zij, naar het oordeel van de onderzoeker, een verhoogd risico lopen bij deelname aan het onderzoek.
e. Personen die direct betrokken zijn bij de uitvoering van dit onderzoek.
16. Eerdere of huidige behandeling (minder dan 90 dagen voor de screening) met monoklonale antilichamen gericht op PCSK9.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-001846-90-NL |
| CCMO | NL64290.000.17 |