Primaire doelstellingEvalueren van de voorlopige veiligheid en verdraagbaarheid en de voorlopige werkzaamheid van cobimetinib toegediend als monotherapie (arm A), cobimetinib + venetoclax (arm B) en cobimetinib + venetoclax + atezolizumab (arm C)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Incidentie, aard en ernst van ongewenste voorvallen, geclassificeerd volgens
NCI CTCAE v4.0; laboratoriumgegevens
* ORR (sCR, CR, VGPR, PR), zoals door de onderzoeker aan de hand van de
IMWG-responscriteria (Kumar et al. 2016) bepaald in de veiligheidspopulatie en
de op biomarkers geselecteerde populatie
Secundaire uitkomstmaten
* CBR, gedefinieerd als MR of beter
* PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van
ziekteprogressie of -recidief zoals door de onderzoeker aan de hand van de
IMWG-criteria bepaald of tot overlijden door alle oorzaken tijdens het
onderzoek (afhankelijk van wat het eerste aan de orde is).
* DOR is van toepassing voor patiënten die ten minste een PR bereiken, en wordt
gemeten vanaf de eerste observatie van PR tot het moment van ziekteprogressie;
overlijdensgevallen die niet het gevolg zijn van progressie worden gecensureerd
* OS, gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door alle
oorzaken
Achtergrond van het onderzoek
Multipel myeloom (MM) is een B-cel neoplasma die wordt gekenmerkt door de
klonale uitbreiding van maligne plasmacellen in het beenmerg dat vaak leidt tot
een overmatige productie van monoklonale eiwitten (M-eiwitten). De uitbreiding
van kwaadaardige plasmacellen en de accumulatie van het M-eiwit leiden tot
schade aan het einde van het orgaan dat de evolutie van de ziekte kenmerkt. MM
vertegenwoordigt 15% van alle hematologische kankers. Er zijn ongeveer 86.000
nieuwe gevallen van MM per jaar wereldwijd.
Behandeling van MM bestaat uit combinatieregimes op basis van
proteasoom-remmers (PI's), immunomodulerende geneesmiddelen (IMiDs) en
corticosteroïden die in verschillende behandelingslijnen worden toegediend.
Recente ontwikkelingen in de behandeling van MM hebben een nieuwe generatie
PI's (bijv. Carfilzomib) en IMiDs (bijv. Pomalidomide) en meer recentelijk
monoklonale antilichamen zoals daratumumab en elotuzumab opgenomen, die de CD38
en de signalerende lymfocytische activatiemolecuul F7 richten (SLAMF7)
Cobimetinib is een krachtige en selectieve remmer van MEK1 en MEK2. Cobimetinib
(Cotellic®) is goedgekeurd voor gebruik met vemurafenib voor de behandeling van
geavanceerde BRAF V600 gemuteerde melanoom in de Europese Unie, Verenigde
Staten en Zwitserland, evenals andere landen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
Evalueren van de voorlopige veiligheid en verdraagbaarheid en de voorlopige
werkzaamheid van cobimetinib toegediend als monotherapie (arm A), cobimetinib +
venetoclax (arm B) en cobimetinib + venetoclax + atezolizumab (arm C)
Secundaire werkzaamheidsdoelstelling
Verder evalueren van de werkzaamheid van cobimetinib toegediend als
monotherapie (arm A), cobimetinib + venetoclax (arm B) en cobimetinib +
venetoclax + atezolizumab (arm C)
Verkennende werkzaamheidsdoelstelling
Evalueren van de tijd die is verstreken voordat met verdere
anti-myeloombehandeling moet worden gestart
Farmacokinetische doelstelling
Karakteriseren van de farmacokinetiek van cobimetinib (arm A), karakteriseren
van de farmacokinetiek van cobimetinib en venetoclax bij toediening samen (arm
B), en karakteriseren van de farmacokinetiek van cobimetinib, venetoclax en
atezolizumab bij toediening samen (arm C)
Immunogeniciteitsdoelstelling
Evalueren van de immuunrespons op atezolizumab toegediend in arm C
Verkennende immunogeniciteitsdoelstelling
Evalueren van de mogelijke effecten van ADA*s
Verkennende biomarkerdoelstellingen
* Identificeren van biomarkers die voorspellend zijn voor respons op
cobimetinib, venetoclax en atezolizumab, zoals RAS-mutatie,
t(11;14)-translocatie, eiwitten uit de Bcl-2-familie, en immuuncontextuur vóór
behandeling
* Identificatie en profilering van biomarkers die verband houden met
ziektebiologie; de werkingsmechanismen van cobimetinib alleen (arm A),
cobimetinib + venetoclax (arm B) of cobimetinib + venetoclax + atezolizumab
(arm C); mechanisme van resistentie tegen geneesmiddelen in alle armen;
farmacodynamiek; prognose en verbetering van diagnostische tests
* Bepalen van impact van MRD-metingen met patiëntenrespons en -overleving
Onderzoeksopzet
Het betreft een open-label, gerandomiseerd, multicenter, driearmig fase
Ib/II-onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid
en farmacokinetiek van cobimetinib toegediend als monotherapie (arm A),
cobimetinib plus venetoclax (arm B) en cobimetinib plus venetoclax plus
atezolizumab (arm C) te beoordelen bij patiënten met R/R MM.
Bij twee opeenvolgende cohorten wordt de veiligheid van cobimetinib plus
venetoclax (n = 6) en die van cobimetinib plus venetoclax plus atezolizumab (n
= 6) in de geselecteerde populatie geëvalueerd tijdens de
veiligheidsaanloopfase van het onderzoek. Nadat tijdens deze fase aanvaardbare
veiligheid van de dosisniveaus is aangetoond, zal de randomisatie beginnen voor
alle behandelingsarmen (arm A, B en C).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zijn 3 behandeldingsgroepen in deze studie: Arm A: toediening van cobimetinib als monotherapie Arm B: cobimetinib plus venetoclax Arm C: cobimetinib plus venetoclax plus atezolizumab
Inschatting van belasting en risico
Er kunnen bijwerking van de geneesmiddelen of procedures zijn die in dit
onderzoek worden gebruikt. Bijwerkingen kunnen variëren van licht tot zeer
ernstig en kunnen variëren van persoon tot persoon. Iedereen die aan het
onderzoek deelneemt zal nauwlettend op bijwerkingen worden gecontroleerd.
Roche, de onderzoeksarts en andere artsen kennen echter niet alle bijwerkingen
die kunnen optreden.
Zie bijlage D en E voor bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden
met de onderzoeksmedicatie en risico's in verband met de onderzoeksopzet en
medische procedures.
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd >= 18 jaar
- Functionele status volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2
- Levensverwachting van ten minste 12 weken
- Gedocumenteerd MM, zoals bepaald volgens de onderstaande criteria: Monoklonale plasmacellen in het beenmerg >= 10% of aanwezigheid van een via biopsie aangetoond plasmacytoom en meetbare ziekte zoals bepaald aan de hand van 1 of meer van de volgende criteria:
Concentratie M-eiwit in serum >= 1,0 g/dl of concentratie monoklonaal eiwit (M-eiwit) in urine >= 200 mg/24 uur; of
Lichte keten-MM: Ig free light chain (FLC) in serum >= 10 mg/dl en afwijkende Ig kappa/lambda FLC ratio in serum
- Behandeling met 3 tot 5 voorafgaande behandelingslijnen voor MM, inclusief een proteasoomremmer (proteasome inhibitor, PI) en een immunomodulerend geneesmiddel (immunomodulatory drug, IMiD)
- Bereikte respons (minimale respons [MR] of beter) op ten minste één voorafgaand regime
- Gedocumenteerde aanwijzingen voor PD (zoals bepaald volgens de IMWG-criteria) tijdens of na de laatste voorafgaande behandeling, of intolerantie voor de laatste voorafgaande behandeling
- Toxiciteiten als gevolg van eerdere behandeling (inclusief perifere neuropathie) moeten zijn verdwenen of zijn gestabiliseerd op graad 1
- De volgende laboratoriumwaarden:
* Hemoglobineconcentratie >= 7,5 g/dl (>= 5 mmol/l) (zonder ondersteuning via groeifactor)
* Bloedplaatjestelling >= 50.000/mm3 of >= 30.000 als beenmergplasmacel > 50% (zonder ondersteuning via transfusie)
* Absolute neutrofielentelling >= 1000/mm3 (zonder ondersteuning via groeifactor)
* AST en ALT <= 2,5 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
* Totaal bilirubine <= 1,5 × ULN
* Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een berekende creatinineklaring van >= 40 ml/min; bepaald via verzameling van urine voor 24-uurs creatinineklaring of via de Cockcroft-Gault-formule
- Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: instemming met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van twee anticonceptiemethodes met een faalpercentage van 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis cobimetinib, 1 maand na de laatste dosis venetoclax, en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
- Voor mannen: instemming met onthouding of gebruik van een condoom, en instemming met afzien van spermadonatie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis cobimetinib.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Anti-myeloombehandeling binnen 14 dagen of 5 farmacokinetische (PK) halfwaardetijden van de behandeling (waarbij de langste periode geldt) vóór de datum van randomisatie
- Afronding van autologe stamceltransplantatie binnen 100 dagen voorafgaand aan de datum van randomisatie
- Voorafgaande allogene stamceltransplantatie alsmede voorafgaande transplantatie van een vast orgaan
- Ruggenmergcompressie die niet definitief is behandeld met chirurgie en/of bestraling
- Voorafgaande behandeling met MEK-remmers, Bcl-2-remmers of *immune checkpoint*remmerbehandelingen inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1 of anti-PD-L1
- Behandeling met systemische immunostimulatoire middelen (inclusief maar niet beperkt tot CD137-agonisten of interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke periode het langst duurt, vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
- Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie in de loop van het onderzoek van patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen komen in aanmerking voor het onderzoek nadat goedkeuring van de medische monitor is verkregen.
- Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie of een andere grote operatie) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, en kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.
- Bestralingstherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek en/of aanhouden van bestralingsgerelateerde ongewenste effecten
- Voorgeschiedenis van of aanwijzing voor retinapathologie bij oogonderzoek die als een risicofactor wordt beschouwd voor neurosensorische netvliesloslating/centrale sereuze chorioretinopathie, netvliesaderocclusie (retinal vein occlusion, RVO), of neovasculaire maculadegeneration, sereuze retinopathie, aanwijzing voor aanhoudende sereuze retinopathie of RVO bij baseline.
- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder ondergrens van normaal van instelling.
- Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire disfunctie*
- Eerdere veneuze trombo-embolie > graad 3 binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek
- INR > 1,5 en aPTT > 1,5 × ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek
Voorgeschiedenis van of aanwijzing voor erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloedingen, ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten (alleen voor patiënten in arm C), voorgeschiedenis van andere maligniteit die naleving van het protocol of interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, Voorgeschiedenis van malabsorptie of andere aandoening die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen zou verstoren.
- Actieve of voorafgaande auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
- Positieve testuitslagen voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakte- antigeen [HBsAg] en/of totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam
- Behandeling met een levend, afgezwakt griepvaccin (bijv. FluMist) binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, op enig moment tijdens het onderzoek, en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (alleen voor patiënten in arm C)
- Behandeling met sterke CYP3A-remmers , matige CYP3A-remmers, sterke CYP3A-inductoren en matige CYP3A-inductoren binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoekbehandeling
- De volgende voedingsmiddelen/supplementen zijn gedurende ten minste 7 dagen vóór aanvang van en tijdens de onderzoeksbehandeling verboden: Sint-janskruid of hyperforine, Grapefruitsap.
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die van plan zijn om zwanger te worden tijdens het onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000830-68-NL |
| CCMO | NL62064.018.17 |