Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase II/III-onderzoek met cognitief eindpunt naar mogelijke ziekteveranderende therapieën bij personen die een risico lopen op de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer en bij hen die eraan lijden.

Dit onderzoek rekruteert proefpersonen uit het observationele onderzoek met
proefpersonen uit het netwerk van de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer
(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN). Dit is een multicentrisch
internationaal onderzoek dat ondersteund wordt door de National Institutes of
Health (toekenningsnummer U01-AG032438; RJ Bateman), centra van de Dominantly
Inherited Alzheimer Network Trial Units (DIAN-TU), aangesloten centra van de
DIAN-TU, de DIAN Expanded Registry, en families die worden geïdentificeerd door
de centra. Proefpersonen ondergaan longitudinale beoordelingen die deel
uitmaken van het DIAN-TU-001-protocol. Het gaat hierbij om klinische
beoordelingen, cognitieve tests, MRI en amyloïed beeldvorming, en analyse van
het ruggenmergvocht.
De centra van het DIAN observationeel onderzoek bevinden zich in meerdere
landen, waaronder de VS, Argentinië, Australië, Duitsland, Japan en het
Verenigd Koninkrijk. Proefpersonen in het DIAN-onderzoek worden gerekruteerd
uit families waarbij bij minstens één lid werd vastgesteld dat hij/zij een
mutatie heeft die in verband wordt gebracht met de dominant erfelijke ziekte
van Alzheimer (dominantly inherited Alzheimer*s disease, DIAD). De mutaties in
preseniline 1 (PSEN1) en preseniline 2 (PSEN2) en amyloïed precursor proteïne
(APP) die in verband worden gebracht met de dominant erfelijke ziekte van
Alzheimer, hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%). Dit onderzoek richt
zich op personen van wie ofwel bekend is dat ze een mutatie hebben die de
ziekte veroorzaakt of die een risico lopen om een dergelijke mutatie te hebben
(het kind of broer/zus van een probandus met een gekende mutatie) en die hun
genetische status niet kennen. Omdat de leeftijd waarop cognitieve
veranderingen beginnen relatief consistent is binnen elke familie en voor elke
mutatie (Ryman, Acosta-Baena et al. 2014), wordt een beginleeftijd bepaald voor
elke behepte ouder of mutatie. Dit maakt deel uit van het protocol van het DIAN
observationeel onderzoek. Dit onderzoek schrijft proefpersonen in die ofwel
asymptomatisch zijn en zich binnen een specifiek tijdvenster bevinden van de
verwachte beginleeftijd voor hun familie en/of mutatie, of die symptomen
vertonen van een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer.
Gantenerumab (RO4909832): is een recombinant humaan anti-amyloïed beta peptide
(A*) monoklonaal antilichaam van de subklasse van immunoglobulines G1 (IgG1)
dat zich specifiek bindt aan geaggregeerde vormen van A* peptide. In een fase
1-onderzoek met meerdere oplopende doses (multiple ascending dose, MAD)
verminderde bij proefpersonen die behandeld werden met gantenerumab voor
maximaal 6 maanden de hoeveelheid amyloïed in de hersenen, afhankelijk van de
dosis. Dit werd gemeten door een vermindering in [11C]-Pittsburgh Compound
B([11C]PiB)-binding, gebruik makende van een volumegewogen gemiddelde van 6
corticale gebieden (Ostrowitzki, Deptula et al. 2012).
Solanezumab (LY2062430): is een vermenselijkt anti-A* peptide immunoglobuline
G-1 (IgG1); solanezumab herkent een epitoop in het midden van het A* peptide en
bindt zich met oplosbare A*. In een fase 2-onderzoek leidde een behandeling met
solanezumab tot een dosisafhankelijke verhoging in concentraties van A*40 en
A*42 in zowel CSF als plasma (Siemers, Friedrich et al. 2010).
Geneesmiddelen die zich richten op amyloïed beta peptide kunnen in verband
worden gebracht met amyloïedgerelateerde afwijkingen in beeldvorming (ARIA),
waaronder zowel vasogeen oedeem (ARIA-E) en bloedingen (ARIA-H), waarbij het
doorgaans gaat om microbloedingen, hoewel er ook grotere bloedingen en klinisch
evident infarct werden gemeld (Sperling, Salloway et al. 2012). Proefpersonen
ondergaan MRI-scans om ARIA te monitoren. Het schema is per geneesmiddelgroep
verschillend. De frequentie geeft het waarschijnlijke risico weer, op basis van
de beschikbare veiligheidsonderzoeken en het werkingsmechanisme van de
behandeling.
BACE-blokker (JNJ-54861911): is een blokker van het enzym dat *-amyloïed
precursor proteïne knipt (*-secretase, BACE), en wordt ontwikkeld voor de
behandeling van de ziekte van Alzheimer (ZA). Neurofibrillaire kluwens zijn de
typerende pathologische kenmerken bij ZA-patiënten. Deze kluwens zijn
samengesteld uit hypergefosforyleerd tau-eiwit en amyloïed plaques (AP),
waarvan bèta-amyloïed het belangrijkste bestanddeel is. Een BACE-blokker
vermindert de aanmaak van A*-fragmenten door de BACE-1-verwerking van amyloïed
precursor proteïne te blokkeren (APP), om zo de vorming van AP te verminderen.

Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid van biomarkers
en cognitieve werkzaamheid van onderzoeksproducten bij proefpersonen van wie
bekend is dat ze een mutatie hebben die de ziekte van Alzheimer veroorzaakt,
door te bepalen of een behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel de mate van
achteruitgang van cognitieve beperking vertraagt en de ziektegerelateerde
biomarkers verbetert.

Dit is een onderzoek op basis van een aanpasbaar platform. Daardoor is het
mogelijk om een nieuwe stof aan hetzelfde protocol toe te voegen, waardoor
nieuwe proefpersonen kunnen worden gerandomiseerd naar de
onderzoeksgeneesmiddelarmen die open zijn voor inschrijving. Dit onderzoek
heeft 3 onderzoeksgeneesmiddelarmen (gantenerumab, solanezumab en JNJ
54861911). Elke ingeschreven proefpersoon krijgt het actieve geneesmiddel of
het overeenstemmende placebo. Alle proefpersonen worden behandeld met het
actieve geneesmiddel of placebo, en ondergaan beoordelingen van biomarkers
(b.v. beeldvorming via PET, volumetrische MRI van de hersenen, CSF en
bepalingen van plasma), cognitieve beoordelingen en veiligheidsbeoordelingen
(waaronder MRI-scans voor de veiligheid, vitale parameters, ECG, klinische
biochemie en hematologie) gedurende de onderzoeksperiode.
De primaire werkzaamheidhypothese stelt dat bij de groep die het actieve
geneesmiddel krijgt, de progressie trager zal verlopen voor het cognitieve
samengestelde eindpunt, in vergelijking met de placebogroep die drager is van
de mutatie na een behandeling van minimaal 4 jaar. De cognitieve eindpunten en
eindpunten voor biomarkers kunnen worden gebruikt om tussentijdse analyses uit
te voeren in elke onderzoeksgeneesmiddelarm; een onderzoeksgeneesmiddelarm kan
vroegtijdig worden stopgezet of worden herzien (de dosis of de duur van de
behandeling kan bijvoorbeeld worden aangepast) op basis van de resultaten van
de tussentijdse analyse of op basis van informatie uit andere klinische
onderzoeken met hetzelfde geneesmiddel. Dit wordt beschreven in elke
geneesmiddelspecifieke bijlage.
Proefpersonen met een mutatie worden gerandomiseerd in een verhouding van 3:1
voor actief geneesmiddel:placebo. Groepen waarin gelijktijdig proefpersonen
worden opgenomen worden in evenwicht gebracht door een minimalisatie-algoritme,
dat bestaat uit klinische toestand en stadium van ziektemetingen (CDR-SB,
aantal jaren sinds aanvang) en andere factoren (gentype [APP, PSEN1, PSEN2],
aantal opleidingsjaren, leeftijd, aanwezigheid van een APOE *4 allel, gebied,
onderzoekscentrum en geslacht). Proefpersonen zonder mutatie worden toegewezen
aan één van de placebogroepen.
Proefpersonen zonder mutatie worden ingesloten om de blindering te bewaren wat
genetische status betreft voor diegenen die hun genetische status niet wensen
te weten. Proefpersonen die geen mutatie hebben worden niet opgenomen in de
primaire werkzaamheidsanalyse of de futiliteitsanalyse.
Op vraag van de deelnemers nemen proefpersonen zonder mutatie deel aan het
onderzoek om de blindering van hun genetische status te bewaren. De gegevens
van de proefpersonen zonder mutatie worden gebruikt om modellen te ontwikkelen
voor longitudinale veranderingen in biomarkers en voor cognitie bij
controlegroepen met gezonde volwassenen.

- PET scan en lumbaalpunctie - bij 4 visites - MRI > bij 8 visites - ECG - bij 18 visites - Vitale functies (bloeddruk, ademhalingsritme, temperatuur en hartslag) - bij elk persoonlijk bezoek - Lichaamsgewicht - ongeveer elke drie maanden - Bloedmonsters - bij de meeste bezoeken - Urine monsters - bij alle bezoeken - Lichamelijk en neurologisch onderzoek - bij 8 bezoeken - dermatologische evaluatie (onderzoek van ogen en huid) - bij 2 bezoeken

De werking van de verwijdering van plaque werd aangetoond in het prodromaal
onderzoek WN25203, waarbij de hogere dosis van 225 mg aantoonde dat het effect
van plaque verwijderen sterker was. Deze resultaten toonden voor het eerst de
werking aan van immunotherapie tegen A* bij vroege (prodromale) ZA. Bij de
dominant erfelijke ziekte van Alzheimer (DIAD) komt amyloïedafzetting voor bij
de vroege stadia van de ziekte, op het moment dat er geen geheugenbeperking
aanwezig is (Bateman et al., 2012). Daarom wordt verwacht dat de huidige dosis
en de hogere dosis die zullen worden toegediend, doeltreffend zullen zijn bij
DIAD.
De mutaties in preseniline 1 (PSEN1), preseniline 2 (PSEN2) en amyloïed
precursor proteïne (APP), die in verband worden gebracht met DIAD en waarop
proefpersonen in dit onderzoek die het actieve onderzoeksgeneesmiddel krijgen
positief op zullen getest zijn, hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%).
ZA is een progressieve en uiteindelijk dodelijke ziekte waarvoor tot op heden
geen ziekteveranderende behandeling beschikbaar is.
Naast reacties op de plaats van injectie die, hoewel deze licht van aard zijn
bij de meeste proefpersonen en het onderhoud van proefpersonen in het onderzoek
naar behandeling op lange termijn niet in de weg staan, zijn ARIA*s een
zorgwekkende bijwerking in de behandeling van immuuntherapieën die zich richten
op A* in de hersenen (Sperling et al., 2012). Deze veranderingen kunnen onder
andere microbloedingen zijn, vasoge(e)n(e) oedeem/effusie en infarct; deze zijn
doorgaans asymptomatisch, hoewel in bepaalde gevallen symptomen werden gemeld.
Daarom worden specifieke monitoringplannen en actieplannen voor ARIA*s
ingevoerd in de respectievelijke klinische onderzoeken met meerdere doses
gantenerumab, inclusief het DIAN-TU-001-onderzoek. Gezien de ervaringen met
gantenerumab tot dusver, lijkt het voorgestelde plan om risico*s te
minimaliseren, inclusief regelmatige opvolging via MRI en controles door
onafhankelijke experts samen met een interventiealgoritme voor ARIA*s op basis
van dosis effectief te zijn ter preventie van klinische restletsels bij de
proefpersoon die behandeld werd met gantenerumab.