Adoptieve TIL therapie met anti-PD1 in gemetastaseerd melanoom

Patienten met een irresectabel stadium III/IV melanoom hebben een zeer slechte
prognose met een mediane overleving van 6-9 maanden. Ondanks de ontwikkeling
van nieuwe geneesmiddelen en behandelingen, is verdere verbetering nodig. De
patienten die deelnemen aan dit onderzoek zijn reeds progressief op de
standaard lijnen van behandeling.
In 2011 publiceerden we de resultaten van onze klinische studie bij patiënten
met uitgezaaid huidmelanoom die behandeld werden met adoptieve T-cel transfusie
in combinatie met een lage dosis interferon-alpha. Deze behandeling was veilig
en vijf van de tien behandelde patiënten toonden een klinische verbetering.
Hierna hebben wij nog 22 patiënten behandeld met deze therapie, in
tegenstelling tot de eerste 10 patiënten was deze tweede groep al vaker
voorbehandeld met o.a. immunotherapie. Zes van de 22 patiënten hadden klinische
verbetering door de T-cel transfusies met interferon-alpha. In het gehele
cohort van 32 patiënten bleek dat deze combinatie van T-cellen met
interferon-alpha goed verdragen werd.
In vergelijking met het Rosenberg protocol dat in veel andere centra/landen
wordt gehanteerd (T-cel transfusies in combinatie met hoge dosering IL-2,
chemotherapie en eventueel bestraling) is ons protocol veel minder toxisch,
terwijl dit ook tot klinische responsen leidt.

Van de toegediende T-cellen was de meerderheid PD-1 positief. Door de
interacties van PD-1 en PD-L1 of PD-L2 te blokkeren met een anti-PD1
antilichaam (nivolumab), zou de anti-tumorreactiviteit van de T-cellen sterk
kunnen verbeterd. Wij denken dat het klinisch voordeel van ACT kan worden
verhoogd door dit te combineren met nivolumab omdat dit zowel de
tumorreactiviteit van de normaal voorkomende tumor infiltrerende cellen als die
van de adoptieve geinfundeerde T-cellen zal verhogen. Daarnaast is er al
klinische effectiviteit van anti-PD1 gerapporteerd bij ipilimumab-refractoire
stadium IV melanoom patiënten. Dit indiceert dat dit antilichaam een andere
vorm van tumor-reactieve T cellen kan activeren en dat tevens
ipilimumab-refractoire patiënten baat kunnen hebben van behandeling middels ACT
met interferon-alpha en nivolumab.

Primaire doelstelling is het evalueren van veiligheid en toxiciteit van ACT met
interferon-alpha en nivolumab volgens de CTCAE 4.0 criteria.

Secundaire doelstellingen omvatten de evaluatie van klinische respons volgens
RECIST 1.1 criteria en immuun gerelateerde respons criteria (irRC). Tevens de
algehele overleving (OS) en progressie vrije overleving (PFS).
De kwaliteit van leven van gemetastaseerde melanoompatienten wordt reeds
gemonitord door de DMTR, deze data zullen wij ook evalueren.
Aanvullend zal/zullen:
- Hypothese gerelateerde immuun parameters worden geanalyseerd in het bloed, de
tumor en de T-cellen van de patiënten.
- Er onderzoek worden gedaan naar de mogelijke werkingsmechanismen van de
verschillende behandelingen.
- Er immuunmonitoring worden gedaan op de toegediende T cellen.
- Een prognostische biomarker profiel zal worden onderzocht.
- Eventuele verbanden tussen de klinische respons en de eerder genoemde
hypothese gerelateerde immuun parameters worden onderzocht.

ACTME is een door de onderzoekers geinitieerde fase I/II klinische studie, die
in één behandelcentrum plaats zal vinden.

Een metastase zal worden verwijderd om tumor infiltrerende lymfocyten te kweken en eventueel ook een autologe tumorcellijn. Zeven dagen voor de eerste TIL infusie start de patiënt met injecties met interferon-alpha die worden voorgezet gedurende in totaal 11 weken. T-cellen worden toegediend als drie opeenvolgende infusies met elk een interval van drie weken. Als de patiënt geen progressieve ziekte heeft bij de evaluatie na de eerste cyclus van drie T-cel infusies plus interferon-alpha, dan kan een tweede cyclus van T-cel infusies met interferon-alpha worden toegediend, deze cyclus zal precies zo worden toegediend als de eerste cyclus. Twee weken na de operatieve ingreep (vier weken voor de start van de eerste T-cel infusie) zal worden gestart met anti-PD1 (nivolumab) infusies, deze zullen gedurende de gehele periode om de 2 weken gegeven worden. Indien de patiënt hier klinisch voordeel van ondervindt kan er in samenspraak met de behandelend arts voor gekozen worden om de behandeling met nivolumab ook na de T-cel infusies nog te continueren voor maximaal 2 jaar (standaard behandeling).

Ondanks de recente ontwikkelingen met betrekking tot nieuwe behandelopties
waaronder BRAF-remmers (vemurafenib) en anti-CTLA4 en PD-1 antilichamen
(ipilimumab, nivolumab) hebben patiënten met uitgezaaid melanoom nog steeds een
slechte prognose. Uit resultaten van studies in melanoompatienten behandeld met
tumor infiltrerende lymfocyt (TIL) infusies tonen aan dat Adoptieve
T-celtherapie (ACT) een veelbelovende behandeloptie is. Deze studies zijn
uitgevoerd in drie onafhankelijke centra in het buitenland (NIH, Bethesda, USA,
Sheba Hospital, Israel en Herlev Hospital, Copenhagen, Denemarken), in het NKI
te Amsterdam en door ons in het LUMC, waarbij tumorreactieve T-cellen worden
geinfundeerd. Afhankelijk van de voorbehandeling (lymfopenie inducerende
conditionering) kan in de helft van de behandelde patiënten een respons worden
verkregen. Belangrijk is dat de verkregen respons na ACT vaak duurzaam is en de
belasting en bijwerkingen beperkt zijn. De meerderheid van de gemelde
bijwerkingen in de eerder genoemde studies kunnen worden toegeschreven aan de
uitgebreide lymfodepleterende voorbehandeling en/of hoge doseringen IL-2,
chemotherapie en/of bestraling die worden toegepast in deze protocollen.
Deze conditionering en behandeling met IL-2, chemotherapie of bestraling worden
niet toegepast in ons protocol, waardoor de gerelateerde risico's na
behandeling minimaal zijn. Melanoom-reactieve T-cellen kunnen ook reactief zijn
tegen specifieke antigenen aanwezig op goedaardige melanocyten en andere
niet-kwaadaardige cellen wat kan resulteren in auto-immuun verschijnselen zoals
vitiligo (depigmentatie van de huid). Overige bijwerkingen na behandeling met
melanoom-reactieve T-cellen zijn echter niet waargenomen in onze fase I/II
trial en ook niet gerapporteerd voor de patiënten die met een vergelijkbaar
protocol zijn behandeld in de VS, Israel en Denemarken.
Uit contact met andere centra in het buitenland weten we dat de combinatie van
T-cellen (met het meer toxische schema van lymphodepleterende chemotherapie en
IL-2) in combinatie anti-PD1 niet leidt tot substantieel andere bijwerkingen
dan van de T-cel therapie of anti-PD1 apart.
Ook weten we van contact met onderzoekers in Pittsburg dat de combinatie van
anti-PD1 met hogere doseringen Peginterferon alpha goed wordt verdragen door 32
patienten met gemetastaseerd melanoom.
Graad 3-4 bijwerkingen door behandeling met Nivolumab zijn relatief zeldzaam.
De meeste bijwerkingen die optreden zijn immuungerelateerde bijwerkingen aan de
huid, lever, nieren, darmstelsel, longen en endocriene organen.

Belasting voorde patient:
Voor behandeling zal de patient een operatie ondergaan waarbij een makkelijk
toegankelijke metastase zal worden verwijderd. Voor het generen van
tumorspecifieke T-cellen en voor evaluatie van de immuunrespons zal een aantal
bloedafnames worden verricht. Een week voor de eerste T cel infusie start de
patient met dagelijkse subcutane injecties van IFN-alpha en deze zullen in
totaal gedurende elf weken worden gegeven. In totaal zullen drie T-cel infusies
met een tussenpoos van drie weken worden gegeven. Indien erop het moment van
evaluatei na de eerste cyclus geen progressieve ziekte wordt waargenomen, kan
een tweede cyclus van drie T-cel infusies worden gegeven exact hetzelfde als de
eerste cyclus. Tijdens de eerste cyclus van drie T cel infusies zal de patient
gedurende de eerste infusie 24 uur worden opgenomen. Indien er geen
complicaties optreden volstaat een dagbehandeling voor toediening van de tweede
en derde gift van de eerste cyclus en de gehele tweede cyclus.
Twee weken na de operatieve ingreep (vier weken voor de start van de eerste T
cel infusie) zal patient starten met een tweewekelijkse nivolumab infusie, bij
positief effect kan deze behandeling twee jaar worden voortgezet voor maximaal
twee jaar.