Excretiebalans, farmacokinetiek en metabolisme van S44819 na eenmalige toediening van [14C] -S44819 bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers. Een fase 1 monocentre open label studie.

Onze motoriek en ons vermogen om informatie te verwerken worden voor een groot
deel bepaald door de signaaloverdracht tussen zenuwcellen (neuronen). Een
neuron activeert andere neuronen door het vrijgeven van moleculen die
neurotransmitters worden genoemd en die binden aan eiwitten (receptoren
genoemd) op andere neuronen. Een voorbeeld van een dergelijke neurotransmitter
is GABA (gamma amino-boterzuur). De overdracht van signalen kan worden
versterkt of verminderd afhankelijk van de niveaus van neurotransmitters in de
hersenen. Bij bepaalde aandoeningen kan de signaaloverdracht door middel van
GABA overgeactiveerd zijn. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren na een beroerte (een
gebeurtenis in de hersenen veroorzaakt door blokkering van een hersenader en
een onvoldoende doorbloeding van de hersenen in het aangetaste hersengebied).
Als gevolg hiervan kan het herstel van de motoriek en van het vermogen om
informatie te verwerken verhinderd zijn.

S 44819 is een middel dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van patiënten
met neurologische stoornissen na een beroerte. S 44819 wordt ontwikkeld om het
herstel van de hersenen na een dergelijke gebeurtenis te bevorderen. S 44819 is
een molecuul dat sommige GABA receptoren blokkeert. Daardoor wordt de
activiteit van de GABA signaaloverdracht verlaagd en kan het helpen om het
herstel van patiënten na een beroerte te verbeteren met betrekking tot de
motoriek en het vermogen om informatie te verwerken.

S 44819 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als
geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend. Tot op heden is
onderzoek gedaan naar hoe snel en in hoeverre S 44819 in het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd) en naar de veiligheid van S 44819 na enkelvoudige toediening via de
mond met doseringen van 10 mg tot 800 mg in gezonde jonge vrijwilligers en na
meervoudige toedieningen via de mond gedurende 10 dagen met doseringen van 20
mg tweemaal daags tot 450 mg tweemaal daags in gezonde jonge en oudere
vrijwilligers. S 44819 is al toegediend aan 133 gezonde vrijwilligers; waarvan
88.7% gezonde mannelijke vrijwilligers en 11.3% gezonde vrouwelijke
vrijwilligers waren; 25% van de deelnemers was 65 jaar of ouder. De behandeling
werd goed verdragen.

Het doel van het onderzoek is het onderzoeken van de farmacokinetiek van S
44819. S 44819 is radioactief gemerkt met koolstof*14 (14C) zodat het mogelijk
is om S 44819 en zijn afbraakproducten te kunnen volgen in bloed, urine en
ontlasting. Ook zal worden onderzocht hoe veilig S 44819 is en hoe goed het
wordt verdragen.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
minimaal 8 dagen (7 nachten) tot maximaal 15 dagen (14 nachten) in het klinisch
onderzoekscentrum zult verblijven. Dus, de vrijwilliger blijft van de ochtend
van Dag -1 (1 dag voor toediening van het onderzoeksmiddel; ook wel binnenkomst
genoemd) tot ten minste Dag 7.

Dag 1 is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De vrijwilliger
wordt in de ochtend van de dag voorafgaand aan de dag van de toediening van het
onderzoeksmiddel in het klinisch onderzoekscentrum verwacht (Dag -1). Bij
binnenkomst mag de vrijwilliger ten minste 10 uur niets gegeten en gedronken
hebben (behalve water).

Na toediening van het onderzoeksmiddel wordt alle urine en ontlasting gedurende
het volledige onderzoek verzameld. De totale hoeveelheid radioactiviteit die
wordt uitgescheiden in de urine en ontlasting wordt dagelijks gemeten. Als de
hoeveelheid radioactiviteit in de urine en ontlasting vanaf Dag 7 onder van
tevoren vastgestelde grenswaarden ligt en/of als meer dan een van tevoren
vastgestelde hoeveelheid radioactiviteit uit het lichaam is uitgescheiden dan
mag de vrijwilliger het klinisch onderzoekscentrum verlaten. Uiterlijk Dag 14
verlaat de vrijwilliger het klinisch onderzoekscentrum. Indien op Dag 14 nog
steeds niet wordt voldaan aan bovengenoemde criteria voor radioactiviteit, dan
moet de vrijwilliger thuis verder al zijn urine en ontlasting blijven
verzamelen en deze om de 2 dagen inleveren bij het klinisch onderzoekscentrum
tot en met maximaal Dag 28. Deze ambulante bezoeken staan gepland op Dag 16,
18, 20, 22, 24, 26, en 28 maar vinden dus alleen maar plaats indien nodig als
nog steeds niet wordt voldaan aan bovengenoemde criteria voor radioactiviteit.

De nakeuring zal worden gepland binnen 3 tot 5 dagen na uw vertrek uit het
klinisch onderzoekscentrum, of binnen 3 tot 5 dagen nadat de vrijwilliger het
klinisch onderzoekscentrum voor het laatst heeft bezocht om zijn urine en
ontlasting in te leveren, indien dit nodig is, of op Dag 28 indien het laatste
ambulante bezoek voor het inleveren van urine en ontlasting op deze dag gepland
is. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt zodra duidelijk is wanneer het
onderzoek voor de vrijwilliger is beëindigd.

De deelname aan het gehele onderzoek, van voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 50 dagen.

Reserve vrijwilliger die een op Dag 1 gestopte vrijwilliger vervangt
Als de vrijwilliger reserve vrijwilliger is en een vrijwilliger die het
onderzoeksmiddel heeft gekregen stopt op Dag 1, dan kan hij worden uitgekozen
om die gestopte vrijwilliger te vervangen. In dat geval wordt hem gevraagd om
de rest van de dag in het klinisch onderzoekscentrum te blijven. De
vrijwilliger krijgt dan de volgende dag het onderzoeksmiddel toegediend; voor
hem zal dat de eigenlijke Dag 1 zijn. Daarom zal het verblijf in het klinisch
onderzoekscentrum 1 dag langer duren dan hierboven beschreven. Verder zal de
deelname aan het gehele onderzoek, van voorkeuring tot de nakeuring, maximaal
51 dagen bedragen.

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 180 mg van het radioactief
gemerkt S 44819 als een suspensie die oraal ingenomen zal worden terwijl de
vrijwilliger zit. Meteen daarna moet de vrijwilliger 150 milliliter (mL) water
drinken.

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 180 milligram (mg) van het radioactief gemerkt S 44819 als een suspensie die oraal (via de mond) ingenomen zal worden; de suspensie is een vloeistof met daarin onopgelost poeder.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Er zijn 3 klinische onderzoeken met S 44819 uitgevoerd in
gezonde vrijwilligers waarin enkelvoudige doseringen tot 800 mg (79 gezonde
vrijwilligers) en herhaalde doseringen tot 450 mg (54 gezonde vrijwilligers)
goed werden verdragen. In totaal kregen 133 gezonde vrijwilligers S 44819. Er
werden geen ernstige bijwerkingen gemeld door de onderzoekers. De meest
voorkomende bijwerking was hoofdpijn, welke werd gerapporteerd door 3,3% van de
proefpersonen, gevolgd door een opgeblazen gevoel van de maag (2,0%) en diarree
(2,0%).

De vrijwilliger dient er rekening mee te houden dat voorgenoemde bijwerkingen
en eventuele andere, nog onbekende bijwerkingen, kunnen optreden tijdens het
onderzoek. Bij de in dit onderzoek te gebruiken doseringen worden echter geen
ernstige bijwerkingen verwacht.

In dit onderzoek wordt radioactief gemerkt S 44819 gebruikt. De hoeveelheid
radioactiviteit zal ongeveer 1,58 MBq zijn (MBq = megaBecquerel, een maat voor
de hoeveelheid radioactiviteit in het onderzoeksmiddel). De gemiddelde
stralingsbelasting ten gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer
2 mSv per jaar (mSv = milliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor
het menselijk lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect op het menselijk lichaam
van de hoeveelheid toegediende straling). De extra belasting in dit onderzoek
door de toediening van ongeveer 1,58 MBq radioactief gemerkt S 44819 is
berekend op 0.5 mSv. Dit is ongeveer 25% van de gemiddelde jaarlijkse
stralingsbelasting.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie