Niet-invasieve beeldvorming van tumor hypoxia met [18F]HX4 Positron-Emission-Tomography (PET): Een fase II trial

Regulering van de homeostase van zuurstof in het weefsel is essentieel voor de
celfunctie, proliferatie en overleving. Bewijs hiervoor laat ons begrip van de
complexe zuurstof sensor trajecten aanwezig in de cellen groeien. Verschillende
pathofysiologische aandoeningen zijn geassocieerd met een verlies van zuurstof
homeostase, zoals hartziekten, beroerte en kanker. De micro-omgeving van de
tumor in het bijzonder is zeer zuurstof heterogeen, met hypoxische gebieden die
kunnen verklaren dat het effectief behandelen van kanker moeilijker wordt.

Prostaat carcinomen zijn bekend hypoxisch te zijn. Toenemende hypoxie binnen
prostaatweefsel is gerelateerd aan het verhogen van de klinische fase, leeftijd
van de patiënt en een meer agressieve prostaatkanker. Verschillende onderzoeken
gaven aan dat hypoxie een rol bij slokdarmkanker kan spelen. In gliale
hersentumoren, is hypoxie gecorreleerd met een sneller tumor recidief en
hypoxische belasting in nieuw gediagnosteerde glioblastomen is verbonden met
biologische agressiviteit. In hersenmetastasen de CA IX-expressie (een merker
voor hypoxie) is gerelateerd aan primaire niet-kleincellige longcarcinomen.
Hypoxie verbetert de progressie, (nieuw)groei van bloed- en lymfevaten,
metastasering, chemotherapie resistentie en radiotherapieresistentie van het
hepatocellulair carcinoom. De hypoxische markers HIF-1*, VEGF, CA-IX en GLUT-1
werden overal aanwezig in colorectale kanker en de uitzaaiingen hiervan in de
lever.

Op basis van literatuur, zal hypoxie in tumoren afkomstig of uitgezaaid van de
prostaat, de slokdarm, de hersenen en het rectum kanker worden onderzocht in
deze studie.

Hypoxie kan op verschillende manieren worden gemeten.
Radioactief gemerkte nitroïmidazolen bieden aanzienlijk potentieel als klinisch
bruikbare niet-invasieve hypoxie markers.
De 2-nitroimidazole nucleoside analoog, 3-[18F] fluoro-2-(4 -
((2-nitro-1H-imidazol-1-yl) methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl) propaan-1-ol ([18F]
HX4) is ontwikkeld om een betere oplosbaarheid in water en snellere klaring dan
de meeste bekende nitro-imidazolen te bereiken en zal daarom naar verwachting
betere farmacokinetische eigenschappen hebben.

Voornaamste doelstelling:
Visualisatie en kwantificatie van de tumor hypoxie met [18F] HX4
PET-beeldvorming

Subdoelstellingen:
- Correlatie van [18F] HX4 met lokaal tumor recidief en overleving
- Correlatie van hypoxie beeldvorming met bloed hypoxie markers
- Correlatie van hypoxie beeldvorming met tumorweefsel biomarkers
- Evaluatie van tumorhypoxie veranderingen tijdens de behandeling.
- Ruimtelijke correlatie van [18F] HX4-PET met beeldvorming vóór de
behandeling (indien aanwezig in de dagelijkse praktijk)
- Ruimtelijke correlatie van [18F] HX4-PET met beeldvorming drie maanden na de
behandeling (indien aanwezig in de dagelijkse praktijk)

Een niet-gerandomiseerde, open-label trial.

Patiënten die in aanmerking komen hebben histologisch / cytologisch bewezen
primaire tumoren van de prostaat, slokdarm, hersenen of rectum of metastasen in
de hersenen (afkomstig van borst, long of colorectaal).

Voorafgaand aan de behandeling:
De uitgangswaarde [18F] HX4 PET-scan wordt uitgevoerd, door het toedienen van
444 MBq (12 mCi) [18F] HX4 via een bolus intraveneuze injectie. De PET /
CT-scan wordt gemaakt 4 uur na de injectie. Een bloedmonster wordt genomen om
hypoxie-gerelateerde eiwitten in het bloed te meten.

Behandeling:
De behandeling van de kanker wordt niet veranderd door dit onderzoek en zal
worden uitgevoerd volgens de lokale richtlijnen. Radiotherapie bestaat uit een
gefractioneerd schema (in combinatie met bijvoorbeeld chemotherapie of
hormonale therapie) of stereotactische ablatieve (lichaams) radiotherapie.

Tijdens de behandeling:
Als patiënten worden behandeld met radiotherapie en / of chemotherapie wordt de
[18F] HX4 scan (4h na injectie) herhaald na 2 weken behandeling met
radiotherapie, door het toedienen van 444MBq (12mCi) [18F] HX4 via een bolus
intraveneuze injectie.
Prostaatkanker patiënten die behandeld worden met HDR brachytherapie is een
alternatief meetpunt wordt gekozen: de HX4 scan tijdens de behandeling zal 4
weken na HDR behandeling worden uitgevoerd.

Follow-up:
Bij sommige patiënten die werden behandeld met alleen radiotherapie of
chemoradiotherapie wordt de [18F] FDG-PET-scan drie maanden na het einde van de
behandeling gemaakt als onderdeel van de dagelijkse praktijk. Klinische
follow-up zal plaatsvinden op basis van de dagelijkse praktijk op de
polikliniek.

Deze studie zal geen vertraging in de behandeling tegen de kanker veroorzaken.

* Na 3 patiënten (van elk type tumor) wordt de haalbaarheids evaluatie
uitgevoerd

Op basis van de huidige informatie, zijn er geen bijwerkingen te verwachten in
verband met de toediening van [18F] HX4. Echter, de mogelijkheid van algemeen
ondervonden milde bijwerkingen die verband houden met andere onderdelen van het
onderzoeksproduct of de PET-CT-beeldvorming procedure, zoals blauwe plekken op
de injectieplaats, kunnen worden verwacht.

De straling die samenhangt met [18F] HX4 is vergelijkbaar met die aangetroffen
in veel routine nucleaire geneeskunde procedures zoals 18FDG PET. Toediening
van [18F] HX4 geeft geen bekende risico's. In eerdere studies (gezonde
vrijwilligers, fase I, fase II) werden geen bijwerkingen waargenomen. Straling
dosimetrieschattingen voor [18F] HX4 geven aan dat de dosis straling
vergelijkbaar is met andere radiodiagnostische agentia en geen onnodige
risico's te vertegenwoordigen. Bovendien wordt geen uitstel van
anti-kankertherapie vereist.

Er zijn geen directe voordelen behalve de voldoening om deel te nemen aan het
verbeteren van de kennis. Vroeg onderzoek toont aan dat [18F]
HX4-PET-beeldvorming het voordeel zou kunnen bieden dat het, niet-invasief,
helpt bij het meten van de tumor hypoxie fractie in menselijke tumoren. Het
biedt een hulpmiddel dat voldoende potentieel zou kunnen bieden om de
behandeling van kanker te verbeteren.