Een gerandomiseerd, dubbelgeblindeerde, placebo- en positieve gecontroleerde parallel groep studie om de QTc-blootstellingsrespons, farmacokinetiek, veiligheid en tolerantie na meerdere therapeutische en supratherapeutische doseringen van Etrasimod (APD334) bij gezonde volwassenen te onderzoeken

Etrasimod is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van auto-immuunziekten zoals ulceratieve colitis, een
ontstekingsziekte van de dikke darm of huidziekten zoals psoriasis of pyoderma
gangrenosum.

Etrasimod is in staat om aan een bepaald eiwit te binden op het celoppervlak
van lymfocyten (een soort witte bloedcel). Dit eiwit wordt een S1P receptor
genoemd. Lymfocyten spelen een rol bij ontstekingsprocessen bij
auto-immuunziekten zoals ulceratieve colitis, pyoderma gangrenosum of
psoriasis. Door binding van etrasimod aan deze S1P receptor, voorkomt etrasimod
dat lymfocyten de plek van de ontstekingen bereiken. Er wordt aangenomen dat
dit helpt bij de behandeling van verschillende ontstekingsziekten.

Moxifloxacine (Avalox) wordt tijdens dit onderzoek als controle middel
gebruikt. Moxifloxacine is op de markt als antibioticum en is al bijna 10 jaar
beschikbaar in de Europese Unie. De vrijwilliger krijgt een patiëntenbijsluiter
voor meer informatie over dit middel.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken wat het effect is van etrasimod op
waardes van specifieke ECG variabelen. In het bijzonder zal er in dit onderzoek
gekeken worden of er een verlenging van het QT interval is na toediening van
etrasimod. Bij een verlengd QT interval is de repolarisatie (terugkeer naar
rusttoestand) van het hart vertraagd. Dat wil zeggen dat de hartcellen meer
tijd nodig hebben om zich klaar te maken voor de volgende slag. Als er een
nieuwe hartslag komt terwijl nog niet alle hartcellen daar klaar voor zijn,
kunnen ritmestoornissen ontstaan. Voor dit onderzoek worden de verwachte kleine
veranderingen op uw ECG variabelen veilig geacht.

Ook zal de veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod worden onderzocht en
zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre etrasimod in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).

Het onderzoek bestaat uit een periode waarin de vrijwilliger gedurende 18 dagen
(17 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
Martiniziekenhuis) zult verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger etrasimod, moxifloxacine of
placebo na een nacht nuchter zijn (vasten; minimaal 10 uur niets eten of
drinken) als tablet (etrasimod en placebo dat lijkt op etrasimod) en/of als
capsule (moxifloxacine en placebo dat lijkt op moxifloxacine) toegediend met
240 milliliter (kraan)water.

Het onderzoek bestaat uit een periode van ongeveer 2 > week, waarin de vrijwilliger 14 dagen lang of meervoudige orale doseringen van etrasimod krijgt toegediend (Behandeling A) of éénmalig moxifloxacine op Dag 1 (Behandeling B1) of op Dag 15 (Behandeling B2). Bij alle behandelingen (Behandeling A, B1 of B2) zullen vrijwilligers een placebo ontvangen dat lijkt op etrasimod en/of een placebo dat lijkt op moxifloxacine, van Dag -1 t/m Dag 15. Of de vrijwilliger Behandeling A, Behandeling B1 of Behandeling B2 krijgt, wordt door loting bepaald. Per groep krijgen 50% van de vrijwilligers Behandeling A en 50% Behandeling B (dit kan of Behandeling B1 of Behandeling B2 zijn). Behandeling A Behandeling B (30 vrijwilligers) Behandeling B1 Behandeling B2 Dag (15 vrijwilligers) (15 vrijwilligers) Dag -1 Eénmalig Placebo E Eénmalig Placebo E Eénmalig Placebo E Dag 1 Eénmalig 2 mg etrasimod en Placebo M Eénmalig 400 mg Moxifloxacine en Placebo E Eénmalig Placebo E en Placebo M Dag 2-7 Eénmaal daags 2 mg etrasimod Eénmaal daags Placebo E Eénmaal daags Placebo E Dag 8-12 Eénmaal daags 3 mg etrasimod Eénmaal daags Placebo E Eénmaal daags Placebo E Dag 13-14 Eénmaal daags 4 mg etrasimod*) Eénmaal daags Placebo E Eénmaal daags Placebo E Dag 15 Eénmalig Placebo M Eénmalig Placebo M Eénmalig 400 mg Moxifloxacine *) Afhankelijk van de resultaten van de vorige dosis, kan worden besloten dat de dosis 3 mg blijft in plaats van de dosis te verhogen naar 4 mg Placebo E = Placebo dat lijkt op etrasimod Placebo M = Placebo dat lijkt op moxifloxacine

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt.

ETRASIMOD
Tot nu toe hebben ten minste 80 mensen etrasimod toegediend gekregen. Daarom is
er maar weinig informatie beschikbaar over de bijwerkingen bij mensen.
Etrasimod is tot dusver toegediend aan 30 gezonde vrijwilligers als
enkelvoudige doseringen tot 5 mg en aan 50 gezonde vrijwilligers als
meervoudige doses tot 3 mg per dag gedurende 21 dagen. Op dit moment is er geen
informatie over de effecten van etrasimod, noch goed noch slecht, na gebruik
over langere periodes. Er zijn andere onderzoeken gaande in andere ziekten
(ulcerative colitis), maar de gegevens over de veiligheid in deze onderzoeken
zijn nog niet beschikbaar.

Bijwerkingen die zijn gezien met dit onderzoeksmiddel:
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij meer dan 5% van de mensen en vaker dan
bij placebo in afgeronde onderzoeken waarbij gezonde vrijwilligers etrasimod
kregen:
• Obstipatie - 6% (of 6 van de 100 patiënten)
• Diarree - 9% (of 9 van de 100 patiënten)

Andere mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksmiddel:
• Tijdelijke verlaging van het aantal lymfocyten (soort witte bloedcel),
lymfopenie genoemd, wordt verwacht vanwege het werkingsmechanisme van het
onderzoeksmiddel. Lymfocyten zijn onderdeel van het afweersysteem welke het
lichaam beschermt tegen ziektes inclusief bacteriële en virale infecties. In
alle vrijwilligers die tot dusver etrasimod hebben gekregen, is het aantal
lymfocyten weer teruggegaan naar normaal nadat etrasimod was gestopt.

• Vertraagde geleiding van elektrische signalen in het hart. In voorgaande
onderzoeken met etrasimod is vertraagde geleiding van elektrische signalen in
het hart gezien bij 5 vrijwilligers (5 gevallen van graad 1 AV blok). Eén van
deze vrijwilligers had ook een tijdelijke onderbreking van de geleiding van
elektrische signalen (graad 2 AV blok). In al deze gevallen waren de reacties
mild van aard en was er geen behandeling nodig.

FINGOLIMOD
Er zouden mogelijk bijwerkingen kunnen optreden die zijn waargenomen bij
gebruik van een ander vergelijkbaar middel, genaamd *Gilenya®* (Fingolimod),
welke tot dezelfde groep behoort als het onderzoeksmiddel. Onderstaande
bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten met Multiple Sclerosis die voor
langere tijd Gilenya hebben gebruikt. Houdt u er rekening mee dat Fingolimod
niet wordt gebruikt tijdens dit onderzoek.

Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
• Longaandoeningen
• Infectie met herpesvirus (gordelroos of herpes zoster)
• Bradycardie (trage hartslag), onregelmatig hartritme
• Basaal cel carcinoom (BCC) (een type huidkanker)
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
• Longontsteking (met verschijnselen zoals koorts, hoesten, moeilijkheden met
ademhalen)
• Macula-oedeem (met verschijnselen zoals schaduwvlekken of blinde vlek in het
midden van het gezichtsveld, wazig zien, problemen met het zien van kleuren en
details)
• Een afname in het aantal bloedplaatjes wat zorgt voor een verhoogde kans op
een bloeding of een blauwe plek
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
• Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES). De symptomen kunnen
bestaan uit het plotseling ontstaan van ernstige hoofdpijn, verwardheid,
epileptische aanvallen en/of stoornissen in het zien.
• Lymfoom
Zeer zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
• Electrocardiogram-afwijking (T-golf inversie)
Geïsoleerde gevallen (kan met de beschikbare gegevens niet bepaald worden):
• Cryptococcen infecties (een soort schimmelinfectie), inclusief cryptococcen
meningitis met klachten zoals hoofdpijn met tegelijkertijd een stijve nek,
gevoeligheid voor licht, misselijkheid en/of verwardheid
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet bepaald worden):
• Allergische reacties, waaronder klachten van huiduitslag of jeukende
netelroos, zwelling van de lippen, tong of het gezicht, die vaker optreden op
de dag waarop de behandeling begint
• Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

De volgende bijwerkingen zijn ook gezien na gebruik van Fingolimod:

Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
Infectie door het griepvirus (met verschijnselen zoals vermoeidheid, rillingen,
keelpijn, gewrichtspijn of spierpijn, koorts), bijholteontsteking, hoofdpijn,
diarree, rugpijn, bloedtesten waaruit verhoogde waarden van leverenzymen
blijken en hoesten

Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
Tinea versicolor (ringworm), duizeligheid, migraine, laag niveau van leukocyten
(type witte bloedcel), laag niveau van lymfocyten (type witte bloedcel) (laag
niveau van lymfocyten is een beoogd farmacologisch effect), slap gevoel,
eczeem, jeuk, verhoogd vetgehalte (triglyceriden) in het bloed, haaruitval,
ademnood, depressie, wazig zien en hoge bloeddruk

Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
Neutropenie (laag niveau van bepaalde witte bloedcellen, neutrofielen genoemd),
depressieve stemming en misselijkheid

Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
Bloedvataandoeningen, centrale zenuwstelselaandoeningen

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Perifere zwelling

Het is belangrijk om te weten dat er andere tot nu toe onbekende bijwerkingen
kunnen optreden. Bijwerkingen kunnen overgaan nadat de behandeling is gestopt,
maar het is ook mogelijk dat bijwerkingen langer kunnen duren of helemaal niet
meer overgaan. Ze kunnen van mild tot ernstig zijn of zelfs levensbedreigend
en/of fataal.

Tot nu toe is uit onderzoek in mensen niet gebleken dat de huid wordt aangedaan
na blootstelling aan zonlicht tijdens gebruik van etrasimod. Echter aangezien
het onderzoeksmiddel het risico op roodheid van de huid, uitslag en zonnebrand
zou kunnen verhogen, dient u hier wel rekening mee te houden.

MOXIFLOXACINE (AVALOX)
Van moxifloxacine (Avalox) zijn de volgende meest voorkomende bijwerkingen
bekend: tijdelijke veranderingen in de elektrische activiteit van het hart,
hartkloppingen, peesontsteking, periodes van flauwte, duizeligheid of lichtheid
in het hoofd, allergische reacties en stuipen.