Kinetisch modelleren van 18F-AV-1451 in gezonde vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Alzheimer

Biomarkers in de moleculaire beeldvorming spelen mogelijk een belangrijke rol
bij het stellen van de diagnose ziekte van Alzheimer (Alzheimer*s Disease, AD)
(Dubois, 2010; McKhann, 2011). Met positronemmissietomografie (PET), en
bijvoorbeeld met de tracer florbetapir F18 (Wong, 2010), kan op een minimaal
invasieve manier een schatting worden gemaakt van de hoeveelheid seniele
plaques met bèta-amyloïd (Aß) in het brein. De aanwezigheid van Aß-seniele
plaques is kenmerkend voor de pathologie, en een vereiste voor het stellen van
de neuropathologische diagnose (Hymann, 2012).
De aanwezigheid van Ab neuritische plaques blijkt echter niet te correleren met
de mate van cognitieve stoornissen of de mate van neurodegeneratie. Dit in
tegenstelling tot de aanwezigheid van neurofibrillaire kluwens; naarmate de
AD-gerelateerde cognitieve stoornissen en neurodegeneratie toenemen, neemt ook
de dichtheid en de verdeling van neurofibrillaire kluwens met gefosforyleerd
tau toe (Dickson et al, 1997; Duyckaerts et al, 1987). Daarom zou een PET
tracer die bindt aan gefosforyleerd tau een potentiële biomarker kunnen zijn
voor de ernst van de ziekte of mate van neurodegeneratie, en daarmee ook
nuttig zijn voor het selecteren van patiënten voor therapie en het monitoren
van ziekte-progressie in therapeutische trials.
18F-AV-1451 (oorspronkelijk genaamd [F-18] T807, door Siemens Molecular Imaging
Biomarker Research Group) is ontwikkeld als een positron emitterend
radiofarmacon de beeldvorming van tau-eiwit aggregaten in vivo (Xia et al,
2013). Beeldvorming van biopten van menselijke hersenen toonde een sterk
signaal in delen van de cortex die tau positief waren, maar een zwak of afwezig
signaal in tau negatief, Aß positief, of tau en Aß negatief weefsel. Scatchard
analyse op basis van deze heterogene test leverde een geschatte Kd van 15 nM
op. Een verzadigingsbindingsexperiment met behulp van gezuiverde, gepaarde,
helix-vormige fragmenten van tau (geïsoleerd uit hersenen van AD patiënten)
toonde een Kd-waarde van 0,7 nM.
Er werden competitieve bindingstesten uitgevoerd op een panel van 72 van de
meest voorkomende targets in het centrale zenuwstelsel, waarbij geen klinisch
relevante remming werd bemerkt. AV-1451 was positief in de in vitro hERG assay,
zij het in een concentratie minstens 50 maal groter dan de maximale
theoretische plasmaconcentratie. Farmacologische veiligheidsstudies, gericht op
cardiovasculaire uitkomsten, toonden geen bewijs voor verlening van de QT-tijd
bij honden, zelfs niet bij doseringen tot 50x de beoogde maximale humane dosis
(MHD). Totdat er voldoende gegevens over de bijwerkingen bij mensen beschikbaar
zijn, zullen echter in de eerste klinische studies personen uitgesloten worden
met risicofactoren voor Torsades de Pointes of wanneer zij medicatie gebruiken
die het QT-interval kunnen verlengen.
In vivo farmacologische veiligheidsstudies werden ook uitgevoerd bij ratten om
mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel en de ademhaling te
onderzoeken. In deze studies werd geen klinisch relevante effect gemeld bij
doses van meer dan 100x de beoogde MHD. Daarnaast is niet-radioactieve AV-1451
getest in enkelvoudige en herhaalde toxicologische dosisonderzoeken bij ratten
en honden. In elk van deze studies was het niet-waarneembare schadelijke effect
niveau (no observable adverse effect levels, NOAELs) de hoogst geteste dosis
(150x MHD voor eenmalig, 50x MHD voor herhaling).
Potentiële gentoxiciteit van niet-radioactieve AV-1451 werd getest in zowel in
vitro als in in vivo analyses. In de in vitro testen werd AV-1451 positief
getest op mogelijke gentoxiciteit. In de in vivo micronucleustest bij ratten,
werd er echter met doses tot 750x MHD (allometrisch geschaald), geen bewijs
voor gentoxiciteit gevonden. Het verschillende resultaat van deze twee testen
wordt waarschijnlijk veroorzaakt door verschillen in de blootstelling aan
omstandigheden in de verschillende testsystemen. In- vivo is AV-1451 snel
geklaard; de in-vitro experimenten gebruikten daarentegen statische, langdurige
blootstelling van cellen aan hoge concentraties van het testmiddel. Hoewel er
in de in-vitro studies aanwijzingen zijn dat het middel gentoxisch is, tonen de
in-vivo testen hier geen aanwijzingen voor; gentoxiciteit is daarom
onwaarschijnlijk is bij klinisch relevante doseringen voor menselijk
diagnostisch onderzoek.
18F-AV-1451 is onderzocht in twee studies bij mensen onder de verkennende IND
(Chien et al, 2013). De bijwerkingen die gemeld zijn, zijn mild en van
voorbijgaande aard; niemand heeft zich in verband met klachten na toediening
van 18F-AV-1451 gepresenteerd in het ziekenhuis. Evaluatie van de eerste
PET-beelden suggereert dat 18F-AV-1451 in gezonde hersenen een diffuus
achtergrondpatroon toont, terwijl een regiospecifieke distributie in de grijze
stof wordt waargenomen bij patiënten met een hoge waarschijnlijkheid van AD.

De voornaamste doelstellingen van deze studie zijn:
- Het evalueren van tracer kinetische modellen met het oog op het kwantificeren
van specifieke binding van 18F-AV-1451 in cross-sectionele en longitudinale
toepassingen; en
- Het evalueren van vereenvoudigde methoden voor het kwantificeren van
18F-AV-1451

Het doel van deze studie is het evalueren van het optimale kinetisch model voor
18F-AV-1451 bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en bij cognitief gezonde
controles. Voorafgaand aan de procedures zullen alle proefpersonen een informed
consent tekenen. De proefpersonen zullen worden opgesplitst in 2 cohorten.
Cohort 1 bevat vijf patiënten met de diagnose *waarschijnlijk* (*probable*) AD
en daarnaast vijf cognitief gezonde vrijwilligers met een vergelijkbare
leeftijd. Proefpersonen in cohort 1 krijgen een 18F-AV-1451 PET-scan op de
baseline, en ongeveer een jaar later nogmaals. Ook cohort 2 bevat vijf
patiënten met *waarschijnlijk* AD en 5 cognitief gezonde vrijwilligers van
vergelijkbare leeftijd. Proefpersonen in cohort 2 krijgen eenmaal een
18F-AV-1451 PET-scan. Alle AD patiënten worden gescreend volgens de
gestandaardiseerde klinische dementie screening, zoals uitgevoerd in het VUmc.
Wanneer de MRI scan ouder is dan 6 maanden (AD patiënten) of 12 maanden
(gezonde controles), wordt deze scan herhaald. Alle proefpersonen zullen een
veneuze en arteriële canule ontvangen. Zij ontvangen intraveneus (iv) een bolus
van 240 MBq 18F-AV-1451. Onmiddellijk na de injectie zal een dynamische
PET-scan van 60 minuten worden uitgevoerd. Ongeveer 80 minuten na de injectie
zal een extra dynamische PET scan plaatsvinden gedurende 50 minuten. Gedurende
0-60 minuten zal continu arterieel bloed worden afgenomen, met behulp van een
online detectiesysteem. Deze gegevens zullen gecross-calibreerd worden met de
PET-scanner. Daarnaast worden op gezette tijden manuele bloedmonsters afgenomen
om bloed- en plasmaconcentraties te meten. Bovendien zullen plasmamonsters
worden gebruikt om 18F-AV-1451 fracties te bepalen. Een maximale hoeveelheid
van 500 cc bloed zal worden afgenomen.
Ongeveer een jaar na de baselinescan, zullen de proefpersonen van cohort 1
terugkeren naar de kliniek voor een tweede 18F-AV-1451 PET-scan. Dezelfde
procedure zal worden ondergaan, inclusief ateriële bloedafname en additionele
bloedafname om bloed- en plasmaconcentraties te meten. 2-3 werkdagen na elk
18F-AV-1451 PET-onderzoek zal de proefpersoon telefonisch benaderd worden ter
follow-up.

Naam: 18F-AV-1451 (ook bekend als [F-18]T807) Dosis: 240 MBq (6.5 mCi) Manier van toediening: intraveneuze (iv) bolus

Risico's verbonden aan deelname aan deze studie hebben betrekking op 1)
blootstelling aan straling; 2) idiosyncratische reactie op de tracer; 3)
plaatsing van de arterielijn en intra-veneuze katheter; en 4) ongemak tijdens
de PET scan.