De neurocognitieve effecten van aandachttraining bij alcoholafhankelijkheid

Recente schattingen binnen de EU plaatsen de jaarlijkse economische schade door
alcoholmisbruik en afhankelijkheid op 155 miljard euro. Ondanks deze enorme
kosten ontvangt minder dan 10% van de individuen met een diagnose van
alcoholafhankelijkheid een klinische behandeling. Van de individuen die wel een
behandeling krijgen lukt het maar 28% om abstinentie te bereiken. Deze cijfers
laten duidelijk de noodzaak voor verder onderzoek zien (Rehm et al., 2012).
Idealiter kijkt toekomstig onderzoek naar een multifactoriële evaluatie van de
behandeling. Er moet zowel naar de typische metingen van het effect van de
behandeling, e.g. de mate van alcohol hunkering en terugval, als naar de
neurocognitieve effecten van de behandeling gekeken worden (e.g. neuroimaging
gedurende het uitvoeren van een cognitieve taak). Een dergelijke opzet maakt
het namelijk mogelijk om te onderzoeken of vermindering in alcohol gebruik
gepaard gaat met verbeteringen van door alcohol afgezwakte neurale en
cognitieve processen (Marhe et al., 2014).
Stoornissen in alcohol gebruik worden gekarakteriseerd door een afwijkende
aandacht naar alcohol zelf en naar stimuli die alcohol beschikbaarheid
voorspellen. Daarnaast is er een verminderde functie te zien in frontale
hersengebieden die een rol spelen in *top-down* cognitieve controle processen
(e.g. Goldstein & Volkow, 2011). De verhoogde hoeveelheid aandacht wordt
veroorzaakt door ten eerste stimulus gedreven, ook wel *bottom-up*, neurale-,
gedrags- en cognitieve reacties op alcohol voorspellende signalen en ten tweede
een verminderde functie van cognitieve controle processen die niet in staat
zijn om deze stimulus gedreven reacties te reguleren. Deze afwijkende reacties
op alcohol gerelateerde signalen ontwikkelen zich gedurende de het gehele
proces van alcohol misbruik. Zo valt bijvoorbeeld te zien dat naast
alcohol-afhankelijke patiënten ook niet alcohol afhankelijke zware alcohol
gebruikers een afwijkende hoeveelheid aandacht hebben voor omgevings-stimuli
die geassocieerd worden met alcohol (i.e. beide richten hun aandacht sneller
naar en worden meer afgeleid door alcohol relateerde signalen; Cox et al.,
2000). Er wordt gedacht dat deze veranderingen in het richten van de aandacht
bijdragen aan de ontwikkeling van *binge-drinking*, het in stand houden van de
alcoholverslaving en de neiging tot terugval na een periode van abstinentie
(Wiers et al., 2013).
Deze bevindingen hebben ertoe geleid dat recent onderzoek de nadruk heeft
gelegd op de ontwikkeling van interventies waarin deze afwijkende aandacht voor
alcohol gecorrigeerd wordt. Een van deze interventies is de *Attentional bias
modification* (ABM). ABM is origineel ontwikkeld als een aandacht hertraining
techniek voor het verminderen van de symptomen van angststoornissen (e.g. Amir
et al., 2009). Wanneer dezelfde techniek gebruikt wordt in zware alcohol
gebruikers kan een enkele sessie van de training de afwijkende aandacht voor
alcohol al deels corrigeren (Schoenmakers et al., 2007; Field et al., 2005).
Deze correctie viel wel alleen te zien bij de stimuli die in de training
gebruikt werden en generaliseerde niet naar alle alcohol stimuli. Meerdere
sessies van dezelfde training in een groep probleemdrinkers zorgde wel voor
een generalisatie van het effect naar ongetrainde alcohol stimuli en zorgde
daarnaast voor een vermindering van alcoholgebruik (Fadardi & Cox, 2009).
Helaas had dit onderzoek geen controlegroep waardoor de resultaten moeilijker
te interpreteren zijn. Ons lab heeft de eerste *randomized controlled trial*
van de ABM techniek getest in een groep afgekickte, behandeling zoekende,
alcohol afhankelijke patiënten die in een kliniek verbleven. De training was
succesvol in het (a) corrigeren van de aandachtsverstoring naar alcohol
relateerde stimuli; (b) het verhogen van de tijd-tot-terugval; en (c) het
verminderen van de tijd die mensen in een kliniek doorbrachten (Schoenmakers et
al., 2010). Het corrigeren van de aandachtsverstoring met ABM lijkt dus effect
te hebben op klinisch relevante veranderingen in alcohol gerelateerd gedrag.
Helaas is dit effect niet door alle studies gevonden en lijkt de verandering in
gedrag alleen mogelijk als de verstoorde aandacht succesvol gecorrigeerd wordt
(Clake et al., 2014).
In ABM alcohol onderzoek wordt vaak gebruik gemaakt een aangepaste versie van
het *visual-probe paradigm*. In dit paradigma zien deelnemers paren van alcohol
gerelateerde en neutrale plaatjes (meestal softdrinks) en worden zij gevraagd
om via een toetsdruk de directie van het daaropvolgende symbool (e.g. een pijl)
aan te geven. De richting van de aandacht wordt weggestuurd van de plaatjes met
alcohol gerelateerde stimuli omdat de pijl altijd naar de neutrale plaatjes
wijst.
Onlangs is er, door onderzoekers van angststoornissen, een nieuwe versie van de
ABM ontwikkeld gebaseerd op dit *visual search paradigm* . Deelnemers worden in
deze nieuwe versie getraind om te zoeken naar plaatjes met positieve emoties in
een collectie van plaatjes met negatieve emoties. Preliminaire data van ons lab
suggereren dat deze nieuwe versie van ABM training, vergeleken met de controle
training, in angstige jongvolwassenen effectief is in het verminderen van zowel
de aandacht voor de angst-producerende plaatjes als de zelf gerapporteerde
gevoelens van sociale fobie (De Voogd et al., 2014).
Onlangs hebben wij de visuele ABM zoektaak van De Voogd en collega*s (De Voogd
et al., 2014) aangepast en een online pilot studie gedaan naar het effect van
de taak op het corrigeren van de verstoorde aandacht voor alcohol en wekelijks
alcohol gebruik onder zwaar drinkende studenten. In deze aangepaste ABM taak,
de *alcohol-visual-search-training* (AVST), moesten de participanten een
plaatje zoeken van een non-alcohol gerelateerd drankje in een collectie van
alcohol gerelateerde plaatjes. In de controle training moesten de proefpersonen
een bloem met vijf bladen zoeken in een collectie van plaatjes met daarop
bloemen met zeven bladen (zoals in De Voogd et al., 2014). De groep die de AVST
training ontving had een, vergeleken met de controle groep, significante
reductie in de tijd dat het hun kostte om een plaatje van een non-alcoholische
drank te vinden in een collectie van afleidende alcohol-gerelateerde plaatjes.
Deze reductie lijkt aan te tonen dat deze groep significant verbeterde
vaardigheden heeft om de alcohol gerelateerde plaatjes te negeren. Dezelfde
verbeterde vaardigheden werden in de groep ook gevonden op een *dot probe
taak*, wat lijkt te laten zien dat het effect van de AVST training te
generaliseren is naar andere aandachtstaken. Het aantal alcoholhoudende
drankjes dat in de week na de training werd gedronken was sterker gedaald ten
opzichte van de week voor de training in de AVST groep dan in de controle
groep, hoewel dit effect alleen significantie benaderde (0.075). De AVST groep
vertoonde wel een significant sterkere vermindering in het drankgebruik tijdens
de trainingsweek.
Een aantrekkelijk aspect van de AVST is dat het *top-down* cognitieve controle
processen versterkt in een alcohol gerelateerde context. Neurocognitief
onderzoek laat zien dat stimuli die niet taak of doel gerelateerd zijn maar wel
sterk de aandacht trekken kunnen interfereren met de selectieve aandacht voor
minder opvallende maar wel taak gerelateerde stimuli (Krebs et al., 2010). Een
mogelijk mechanisme onderliggend aan dit effect is dat de *top-down* cognitieve
controle processen, die noodzakelijk zijn voor het afschermen van de invloed
van distractors door de aandacht naar taak relevante informatie te verhogen,
zijn afgezwakt wanneer de taak of doel irrelevante distractors een sterk
motivationele waarde hebben (Botvinick et al., 2001). Zo toonde een recente
functional imaging studie (fMRI) aan dat het verstorende effect van deze
taak-irrelevante alcohol-gerelateerde stimuli in zware drinkers gekoppeld was
met een gereduceerde neurale respons in gebieden van de prefrontale cortex die
ook geactiveerd worden in situaties zonder alcohol gerelateerde signalen waar
cognitieve controle nodig is (Nikolaou et al., 2013). De AVST training
verstrekt de functionaliteit van dit hersengebied door ervoor te zorgen dat de
gedurende de gehele training alcohol gerelateerde stimuli taak en doel
onafhankelijke distractors zijn en dat niet-alcohol gerelateerde stimuli juist
altijd taak relevante doelen zijn. Daarnaast, anders dan tijdens de meeste
dot-probe trainingen, traint de taak niet alleen de aandacht gegeven aan
non-drug gerelateerde cues maar ook juist het oplossing van de
aandachtsverstoring gegenereerd door de alcohol gerelateerde distractors.
Daarom moet de AVST dus de inzet van de *top-down* cognitieve controle
processen tijdens het zien van alcohol gerelateerde stimuli trainen. Aan de
andere kant, gegeven dat de cognitieve controle processen verzwakt zijn in
alcohol afhankelijke patiënten, zal zowel de AVST als de controle training een
verbetering van in de verzwakte cognitieve controle laten zien. De AVST
training zal dit echt ook doen in een situatie met alcohol gerelateerde
stimuli; een situatie waarin deze al verzwakte cognitieve controle processen
nog verder verzwakt worden door deze stimuli. Wij hebben dit effect inderdaad
gevonden in een groep alcohol consumerende studenten; beide trainingen zorgden
voor een reductie in alcohol consumptie maar de reductie was een stuk groter in
AVST dan in de controle groep.

Het doel van de studie is om de effectiviteit te meten van een nieuwe vorm van
aandachttraining als extra bovenop standaardbehandeling, wat als doel heeft om
abstinentie te faciliteren in patienten met de diagnose alcoholafhankelijkheid.

Voorts is de doel van de studie om te kijken wat de onderliggende
neurocognitieve mechanismen zijn die ten grondslag liggen aan de effecten van
de nieuwe trainingsvorm, door middel van fMRI dataverzameling voor en na de
training.

Opzet van de studie
Elke deelnemer wordt ingedeeld tot één van de twee ABM training groepen: de
controle groep of de experimentele groep (zie het onderdeel *interventie* voor
meer informatie). De indeling zal volledig willekeurig, dubbelblind en
gecorrigeerd voor aantal sekse per groep gemaakt worden door een computer.

Tijdsverloop
Er zijn twee testsessies, één voor de training en één een week nadat deelnemers
de training hebben afgerond. Beide sessies zullen plaatsvinden in het Spinoza
Centrum Amsterdam. Tussen deze twee sessies zullen de deelnemers op een
zelfgekozen locatie zes keer een online training van 20 minuten doen. Een maand
na de tweede testsessies zullen deelnemers nog enkele vragenlijsten invullen.

Baseline sessie
Bij de eerste sessie zal wederom informatie gegeven worden over het onderzoek
en is er gelegenheid voor vragen. Na het geven van informed consent, zullen de
volgende metingen worden verricht:
Vragenlijsten:
(1) Vragen over de medische geschiedenis van de deelnemer
(2) De Beck Depression Inventory (BDI; Beck, 1961)
(3) De Barratt Impulsiviteit Schaal
(4) Zelfbeoordelings Vragenlijst (Van der Ploeg et al., 1980)
(5) Drugsgebruik geschiedenis (CORE)
(6) Drugsgebruik vorige maand (CORE)
(7) Alcoholgebruik (Time-line Follow Back)
(8) De Fagerström Test voor Nicotine Dependence (FTND; Fagerstrom , 1978)
(9) De Alcohol Disorders Identificatie Test ( AUDIT ; Saunders et al. , 1993)
(10) Vragenlijst motieven van drankgebruik * aangepaste versie (DMQ-R; Cooper,
1994)
(11) Obsessive-Compulsive Drinking Scale (OCDS; Anton et al., 1995)
(12) Penn Alcohol Craving Scale (PACS, Flannery et al., 1999).
(13) Alcohol - gebruik geschiedenis (leeftijd bij het begin van regelmatige
alcoholconsumptie, de beginleeftijd van problematisch alcoholgebruik, het
aantal eerdere pogingen tot onthouding met de details van de vraag of ze werden
bijgestaan pogingen en uitgevoerd in klinische of poliklinische instellingen,
en het getal dagen / weken sinds het laatste gebruik)
(14) MRI screening formulier
Cognitieve taken:
(1) The Alcohol Dot Probe taak (e.g. Schoenmakers et al., 2008)
(2) The Alcohol Visual Search Assessment taak (e.g. Kruijt et al., 2013)
(3)digit span backwards (WAIS)
(3) een oefenronde van de Concurrent Flanker Alcohol Attentional bias taak
gedaan worden (2 min)(CFAAT; Nikolaou et al., 2013a; 2013b).
Hieropvolgend zal de deelnemer in de MRI scanner geplaatst worden en zal de
scanning procedure doorgelopen worden (zie hieronder). Onder deze procedure
vallen de volgende taken:

Baseline metingen in de scanner
(1) Baseline cue reactivity
(2) Baseline run of the Concurrent Flanker Alcohol Attentional bias task
(CFAAT; Nikolaou et al., 2013a; 2013b).
Na de MRI scan zullen deelnemers de hunkering aangeven naar de producten die te
zien waren in de plaatjes vertoond in de cue reactivity taak. Aan het einde van
de baseline sessie ontvangen deelnemers uitleg over de verdere online training
sessies: naar welke website zij moeten gaan, wat zij moeten doen. De baseline
sessie zal niet langer dan 150 minuten duren.
Post-training sessie (één week na het voltooien van de laatste training)
Deze sessie begint met een oefenronde van de Concurrent Flanker Alcohol
Attentional bias taak (CFAAT; Nikolaou et al, 2012; 2013); een taak die in de
scanner gebruikt zal worden. Hierna vult de deelnemer de Time-line Follow back
(Sobell & Sobell, 1995) en de Penn Alcohol Cravings scale (PACS, Flannery et
al., 1999) in om het alcoholgebruik en de hunkering naar alcohol na afloop van
de training te meten. We zullen dan de verstoorde aandacht naar alcohol voor de
laatste keer meten met de dot probe en de visual search assessment taak. Na
deze taken zal de scanprocedure nog een keer doorlopen worden, min de
structurele scan (zie hieronder).

Scanprocedure (beide sessies: baseline en post-training sessie)
Het MRI protocol in de 3T Phillips MRI scanner is als volgt:
(a) T1 Een structurele scan (10 minuten)
(b) T2*EPI fMRI sequentie tijdens het afnemen van de CFAAT taak (9 minuten)
(c) T2*EPI fMRI sequentie tijdens het afnemen van de cue reactivity taak (11
minuten)
De fMRI sequenties zullen door elke deelnemer in dezelfde volgorde doorlopen
worden.

Follow-up sessie
Deze sessie zal één maand na de laatste scansessie plaatsvinden. Deelnemers
vullen via hun computer 2 online vragenlijsten in (de Time-Line Follow-Back en
de Penn Alcohol Craving Scale) om de effecten van de interventie op het
dagelijks alcoholgebruik en de subjectieve maat van hunkering naar alcohol te
meten.
Na het voltooien van deze sessie sturen de deelnemer een cadeaubon van ¤40 als
vergoeding voor hun deelname. De deelnemers die in de controlegroep zaten,
krijgen alsnog de experimentele training aangeboden. De deelnemers in de
experimentele groep krijgen gelegenheid om door te gaan met de training.

ABM Training Elke deelnemer wordt willekeurig toegewezen aan een van twee ABM opleiding groepen op basis van het werk van Kruijt et al. ( 2013 ): ( 1 ) Controle - trainingsgroep (Deelnemers worden getraind met een alcohol - ongerelateerde visuele zoek taak: de deelnemers wordt een 4x4 matrix van 16 foto>s getoond, 15 foto>s zijn beelden van bloemen met 7 blaadjes en 1 foto is een bloem met 5 blaadjes. Tijdens de training wordt de deelnemers gevraagd te zoeken naar de foto met de bloem met 5 blaadjes en de andere foto>s te negeren. Zo zal dus de visuele selectieve aandacht ook worden getraind. ( 2 ) ABM - trainingsgroep (Deelnemers worden getraind op een alcohol-gerelateerde visuele zoektaak: de deelnemers wordt een 4x4 matrix van 16 foto>s getoond, 15 foto>s zijn beelden van drank met alcohol en 1 foto is van een drank die geen alcohol bevat. De training richt zich op het vinden van de niet-alcoholische drank, de visuele selectieve aandacht wordt zo getraind om alcohol geassocieerde afbeeldingen consistent te negeren). In totaal zullen er 6 trainingssessies zijn, elk met een duur van 20 minuten. Alle trainingen worden thuis online uitgevoerd. Alle 6 trainingen kunnen de patiënten in hun eigen tijd uitvoeren, de patiënten krijgen bij de eerste meetsessie uitleg over welke website ze moeten bezoeken en hoe ze daar moeten inloggen. Verder krijgen ze steeds per mail een uitnodiging om de volgende training te doen, en herinnerings mails als ze zijn vergeten hun training te doen. Patiënten zijn zich er bewust van dat de onderzoekers in staat zijn om te controleren of ze inderdaad elke training hebben afgerond. Noch de primaire onderzoeker, noch de deelnemers weten bij welke training ze zijn ingedeeld. De toewijzing wordt willekeurig uitgevoerd door de computer zodra een patiënt zich voor de eerste keer aanmeldt op de website. De patiënten zullen zich ervan bewust zijn dat de proefleider niet op de hoogte is welke variant van de ABM training ze krijgen.

( a) Patiënten moeten 6 x 20 minuten aan online trainingen voltooien. Doordat
de trainingssessies online worden uitgevoerd, kunnen de patiënten dit in hun
eigen tijd invullen op hun eigen computer. Bovendien heeft deze training geen
enkele invloed op de behandeling die de patiënten al ontvangen. Wij voorzien
dus geen risico*s die aan deze training verbonden zijn. Op basis van eerdere
bevindingen wordt juist verwacht dat deze extra vorm van behandeling een
gunstig effect op het drinkgedrag van patiënten heeft. We verwachten namelijk
dat patiënten langer abstinent blijven.

(b) We voorzien geen risico*s die verbonden zijn aan het deelnemen van de taken
of de scansessies. De taken zijn cognitieve taken, verder zal de patiënt
nauwlettend worden gevolgd en is er de mogelijkheid om de taken en het scannen
te stoppen op elk punt tijdens het experiment als de patiënt dit verlangt. De
scansessie en de baseline sessie zijn echter tijdrovend net als het reizen naar
de juiste centra waar getest wordt. Maar tijdens de sessies worden er
verschillende pauzes ingelast tussen de metingen. De deelnemers ontvangen ook
zowel voor de studie en voor het reizen een financiële vergoeding.