Een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid worden vergeleken van pomalidomide (POM), bortezomib (BTZ) en een lage dosis dexamethason (LD-DEX) met bortezomib en een lage dosis dexamethason bij proefpersonen met recidiverend of refractair multipel myeloom (MM)

Multipel myeloom (MM) is een zeldzame en ongeneeslijke progressieve
neoplastische ziekte die 10% van alle hematologische maligniteiten uitmaakt.
Volgens een schatting waren er in 2010 in de Verenigde Staten (VS) 20.180
nieuwe ziektegevallen en 10.650 overlijdensgevallen ten gevolge van de ziekte
(Jemal, 2010).
Er is significante vooruitgang geboekt bij de behandeling van nieuw
gediagnosticeerde MM met verschillende combinaties van melfalan, prednison,
dexamethason, doxorubicine, thalidomide, lenalidomide en proteasoomremmers
(bortezomib) en autologe stamceltransplantatie na hooggedoseerde chemotherapie
bij geschikte patiënten (National Comprehensive Cancer Network [NCCN] Clinical
Practice Guidelines in Oncology for MM, 2012; Child, 2003; Fermand, 2005). De
laatste jaren hebben innovatieve therapieën zoals proteasoomremmers en
immunomodulatoren de prognose voor eerder behandelde MM-patiënten verbeterd
(Kumar, 2008). Bij het merendeel van de patiënten heeft de ziekte echter een
recidiverend beloop, ongeacht het behandelregime of de aanvankelijke respons op
de behandeling. MM is nog altijd niet te genezen met conventionele
behandelingen, waarbij de mediane overlevingsduur ongeveer 5 jaar bedraagt
(Richardson, 2007a). Daarom is er behoefte aan effectievere therapeutische
mogelijkheden voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel
myeloom.

Doelstellingen van het onderzoek
Het vergelijken van de werkzaamheid van POM + BTZ + LD-DEX met die van BTZ +
LD-DEX bij proefpersonen met recidiverend of refractair MM
Secundaire doelstellingen:
Het evalueren van de veiligheid en bijkomende werkzaamheid van POM + BTZ +
LD-DEX versus BTZ + LD-DEX bij proefpersonen met recidiverend of refractair MM.
Exploratieve doelstellingen:
• Het onderzoeken van de farmacokinetiek van pomalidomide en de relatie tussen
blootstelling aan het geneesmiddel en de respons (farmacodynamische effecten,
veiligheid en/of werkzaamheid, al naar gelang van toepassing) bij proefpersonen
met recidiverend of refractair MM die worden behandeld met pomalidomide
• Het evalueren van de verschillen in farmaco-economie van POM + BTZ + LD-DEX
versus BTZ + LD-DEX bij proefpersonen met recidiverend of refractair MM
• Het evalueren van de verschillen in klinische voordelen van POM + BTZ +
LD-DEX versus BTZ + LD-DEX bij proefpersonen met recidiverend of refractair MM
• Het evalueren van de verschillen in belangrijke werkzaamheidsvariabelen van
POM + BTZ + LD-DEX versus BTZ + LD-DEX binnen gedefinieerde subgroepen
• Het evalueren van de verschillen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven van POM + BTZ + LD-DEX versus BTZ + LD-DEX bij proefpersonen met
recidiverend of refractair MM
• Het evalueren van de 'minimal-residual disease' (MRD), genomische,
moleculaire/mechanistische en immuunbiomarkers en hun correlatie met klinische
uitkomstmaten voor uitsluitend de proefpersonen die hun toestemming geven
(optioneel)

Dit onderzoek is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek
ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van POM + BTZ + LD-DEX
(behandelingsgroep A) versus BTZ + LD-DEX (behandelingsgroep B) bij
proefpersonen met recidiverend of refractair MM.

In dit onderzoek worden twee verschillende behandelingen vergeleken. De eerste onderzoeksbehandeling (behandeling A) is een combinatie van pomalidomide, bortezomib en dexamethason; de tweede onderzoeksbehandeling (behandeling B) is een combinatie van bortezomib en dexamethason. De proefpersoon ontvangt de onderzoeksbehandeling in cycli, die elk 21 dagen duren. De eerste cyclus gaat in wanneer de proefpersoon de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling inneemt (cyclus 1, dag 1). Het onderzoek zal 5 jaar duren.

1. MOGELIJKE VOORDELEN
Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek waarin de
werkzaamheid en veiligheid worden vergeleken van pomalidomide (POM), bortezomib
(BTZ) en een lage dosis dexamethason (LD-DEX) (behandelingsarm A) met
bortezomib en een lage dosis dexamethason (behandelingsarm B) bij proefpersonen
met recidiverend of refractair multipel myeloom (MM).
De doelen van dit onderzoek zijn als volgt: Het vergelijken van de werkzaamheid
van POM + BTZ + LD-DEX met BTZ + LD-DEX bij proefpersonen met recidiverend of
refractair MM en het evalueren van de veiligheid en aanvullende werkzaamheid
van POM + BTZ + LD-DEX vergeleken met BTZ + LD-DEX bij proefpersonen met
recidiverend of refractair MM.
Voor behandelingsarm A (POM + BTZ + DEX) werd de dosis gebaseerd op de
resultaten van het CC-4047-MM-005 (MM-005) fase 1-MTD-onderzoek door middel van
dosisescalatie, waarin bortezomib werd toegediend via intraveneuze infusie. In
het MM-005-onderzoek werd de geplande maximale dosis (MPD), POM (4 mg) + IV BTZ
(1,3 mg/m2) en DEX (20 mg voor proefpersonen met een leeftijd van <= 75 jaar/10
mg voor proefpersonen met een leeftijd van > 75 jaar) bereikt zonder
dosisbeperkende toxiciteiten. Aan de hand van een vroeg onderzoek naar de MTD
van alleen POM (Richardson, 2013) en de bevindingen in MM-005 werd bepaald dat
de MPD de optimale dosis was voor de drievoudige combinatietherapie. Vervolgens
werd MM-007 gestart met de MPD-dosis voor de combinatie van POM + BTZ + LD-DEX
(met IV BTZ).
Tijdens de uitvoering van het MM-005-onderzoek werd subcutane toediening (SC)
van BTZ goedgekeurd als alternatieve toedieningsmethode voor BTZ (23 jan 2013).
Voor de SC BTZ werd een lagere incidentie van neurotoxiciteit gemeld in
vergelijking met de IV BTZ (Velcade® voorschrijfinformatie, 2014). Ten behoeve
van verkenning van de SC-route van BTZ-toediening in combinatie met POM en DEX
werd het MM-005-protocol aangepast; er werd een cohort toegevoegd van 6
proefpersonen die de MPD/optimale dosis voor de combinatie van POM + BTZ +
LD-DEX kregen,waarbij BTZ werd toegediend via subcutane injectie. Op basis van
de gegevens met betrekking tot veiligheid, werkzaamheid en PK voor deze SC
BTZ-cohort en de algemene hantering in de medische praktijkvoering van SC BTZ
als behandelnorm vanwege verminderde neurotoxiciteit, wordt BTZ nu subcutaan
toegediend bij beide armen van het MM-007-onderzoek (behandelingsarm A en B).
Proefpersonen die hebben ingestemd met het oorspronkelijke MM-007-protocol
kunnen, ter beoordeling van de behandelende arts, doorgaan met IV BTZ of
overschakelen naar SC BTZ. Voor naar MM-007 gerandomiseerde proefpersonen onder
IV BTZ-behandeling blijft de situatie ongewijzigd.
Multipel myeloom (MM) is een zeldzame en ongeneeslijke progressieve
neoplastische ziekte die 10% van alle hematologische maligniteiten uitmaakt.
Volgens een schatting waren er in 2010 in de Verenigde Staten (VS) 20.180
nieuwe ziektegevallen en 10.650 overlijdensgevallen ten gevolge van de ziekte
(Jemal, 2010).
Er is significante vooruitgang geboekt bij de behandeling van nieuw
gediagnosticeerde MM met verschillende combinaties van melfalan, prednison,
dexamethason, doxorubicine, thalidomide, lenalidomide en proteasoomremmers
(bortezomib) en autologe stamceltransplantatie na hooggedoseerde chemotherapie
bij geschikte patiënten (National Comprehensive Cancer Network [NCCN] Clinical
Practice Guidelines in Oncology for MM, 2012; Child, 2003; Fermand, 2005). De
laatste jaren hebben innovatieve therapieën zoals proteasoomremmers en
immunomodulatoren de prognose voor eerder behandelde MM-patiënten verbeterd
(Kumar, 2008). Bij het merendeel van de patiënten heeft de ziekte echter een
recidiverend beloop, ongeacht het behandelregime of de aanvankelijke respons op
de behandeling. MM is nog altijd niet te genezen met conventionele
behandelingen, waarbij de mediane overlevingsduur ongeveer 5 jaar bedraagt
(Richardson, 2007a). Daarom is er behoefte aan effectievere therapeutische
mogelijkheden voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel
myeloom.
Behandelingsmogelijkheden die zijn goedgekeurd voor gebruik bij recidiverende
en/of refractaire MM zijn momenteel de volgende: Lenalidomide in combinatie met
dexamethason voor de behandeling van patiënten met MM die eerder minimaal één
ander behandelingregime hebben gehad (bortezomib monotherapie voor de
behandeling van patiënten met recidiverend MM, gepegyleerd liposomaal
doxorubicine (PLD) in combinatie met bortezomib voor de behandeling van
patiënten met MM die niet eerder met bortezomib zijn behandeld en die eerder
minimaal één ander behandelingregime hebben gehad. Carfilzomib voor de
behandeling van multipel myeloom bij patiënten die eerder minimaal twee andere
behandelregimes hebben gehad, waaronder zowel bortezomib als een
immunomodulerend middel, en die bij voltooiing van de laatste behandeling of
binnen 60 dagen daarna ziekteprogressie hebben vertoond. Pomalidomide voor de
behandeling van multipel myeloom bij patiënten die eerder minimaal twee andere
behandelregimes hebben gehad, waaronder zowel lenalidomide als bortezomib, en
die bij voltooiing van de laatste behandeling of binnen 60 dagen daarna
ziekteprogressie hebben vertoond. Andere mogelijkheden die kunnen worden
overwogen voor salvage-therapie bij MM-patiënten zijn behandeling met alleen
thalidomide of thalidomide in combinatie met dexamethason of andere middelen,
lenalidomide monotherapie, lenalidomide in combinatie met bortezomib en
dexamethason, of lenalidomide of bortezomib in combinatie met cyclofosfamide en
dexamethason (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Multiple
Myeloma, 2012).
Bortezomib (Velcade®) werd goedgekeurd voor de behandeling van recidiverend of
refractair MM op basis van de resultaten van een fase 3-onderzoek
(APEX-onderzoek) waarin bortezomib werd vergeleken met een hoge dosis
dexamethason als salvage-therapie. In een bijgewerkte werkzaamheidsanalyse van
het APEX-onderzoek bedroeg het responspercentage 43% voor bortezomib tegenover
18% voor dexamethason en was de algemene overleving (OS) 30 maanden bij
bortezomib tegenover 23,7 maanden bij dexamethason (Richardson, 2007c).
De voordelen van de toevoeging van dexamethason aan bortezomib-behandeling
werden aangetoond in het SUMMIT-onderzoek waaraan 202 proefpersonen met
recidiverend of refractair MM deelnamen (Richardson, 2003). In dit fase
2-onderzoek ontvingen patiënten 1,3 mg/m2 bortezomib gedurende maximaal acht
cycli. Bij patiënten met een suboptimale respons werd oraal dexamethason (20 mg
per dag, op de dag van en de dag na toediening van bortezomib) aan het regime
toegevoegd. Achtenzeventig patiënten die tijdens behandeling met alleen
bortezomib een stabiele of progressieve ziekte (PD) hadden kregen daaropvolgend
dexamethason in combinatie met bortezomib. Bij 74 van deze 76 patiënten kon de
respons op deze combinatie worden beoordeeld, en 13 van deze 74 patiënten (18
procent) vertoonden een minimale of gedeeltelijke respons. Bij 6 van deze 13
patiënten had de ziekte eerder niet gereageerd op behandeling met
corticosteroïden.
Derhalve is bortezomib in combinatie met dexamethason opgenomen in de
richtlijnen voor de klinische praktijk van de NCCN als aanbeveling van
categorie 2A voor salvage-therapie bij MM-patiënten (NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology for MM, 2012).
De meest recente goedkeuring van Doxil® (doxorubicine HCl) in combinatie met
bortezomib heeft geleid tot meer behandelingsmogelijkheden voor patiënten met
recidiverend of refractair MM. De goedkeuring van dit regime werd gebaseerd op
een fase 3-onderzoek bij 646 patiënten waarin een significante toename werd
gezien van de mediane tijd tot ziekteprogressie in de Doxil plus bortezomib-arm
in vergelijking met de bortezomib-monotherapie-arm (respectievelijk 9,3
tegenover 6,5 maanden). Vanaf 2010 is deze combinatie in de NCCN-richtlijnen
voor de klinische praktijk met betrekking tot multipel myeloom aangeprezen als
superieur aan bortezomib-monotherapie voor recidiverend/refractair MM. Er waren
echter geen gegevens ingediend die de werkzaamheid van deze
combinatiebehandeling ondersteunden bij patiënten die eerder bortezomib hadden
gekregen (Orlowski, 2007).

Pomalidomide, [4-amino-2-(2, 6-dioxopiperidine-3-yl) iso-indoline-1], 3-dion,
is een nieuw geneesmiddel uit de klasse van immunomodulerende geneesmiddelen
(IMiDs®), waartoe ook thalidomide en lenalidomide behoren. IMiD's beïnvloeden
het immuunsysteem op verschillende manieren, zoals via het induceren van
immuunresponsen, het verhogen van de activiteit van immuuncellen, het wijzigen
en moduleren van de inductie van pro- en anti-inflammatoire cytokines en het
remmen van ontsteking. Pomalidomide bindt zich aan zijn moleculaire
doel-cereblon, een eiwit dat deel uitmaakt van een E3 ubiquitine-ligase
complex, dat verantwoordelijk is voor de polyubiquitinatie van
substraateiwitten, waardoor deze een doelwit worden voor subcellulaire
redistributie en vernietiging door het proteasoom. IMiD's zijn tevens
anti-angiogeen. Hoewel hun exacte werkingsmechanisme nog wordt onderzocht, gaat
het hier om middelen die vanwege hun tegen kanker en ontsteking gerichte
activiteiten veelbelovend zijn. Behalve dat pomalidomide over anti-tumor,
immunomodulerende en anti-fibrotische eigenschappen beschikt, beïnvloedt het
ook de regulering van de expressie van foetaal hemoglobine door erytroïde
precursors bij gezonde volwassenen, evenals bij volwassenen met sikkelcelziekte
(SCD), waardoor het in potentie mogelijkheden biedt als therapeutisch middel
voor de behandeling van niet-maligne hematologische aandoeningen zoals SCD en β-
thalassemie. De farmacologische eigenschappen van pomalidomide vormen een
mogelijk therapeutisch voordeel bij de behandeling van hematologische
neoplasmata, zoals multipel myeloom (MM) en myelofibrose (MF),
niet-oncologische hematologische aandoeningen zoals SCD, niet-neoplastische,
niet-hematologische aandoeningen zoals systemische sclerose (SSC), evenals
vaste tumor-neoplasmata, zoals weke delen sarcoom en longkanker.
Pomalidomide werd onder de handelsnaam Pomalyst® voor het eerst toegelaten in
de VS op 8 februari 2013, voor de behandeling van patiënten met MM die eerder
minimaal twee andere behandelregimes hebben gehad, waaronder zowel lenalidomide
als bortezomib, en die bij voltooiing van de laatste behandeling of binnen 60
dagen daarna ziekteprogressie hebben vertoond. Pomalidomide werd op 5 augustus
2013 in de EU toegelaten (Imnovid®, oorspronkelijk Pomalidomide Celgene®) in
combinatie met dexamethason voor de behandeling van volwassen patiënten met
recidiverend en refractair multipel myeloom die eerder minimaal twee andere
behandelregimes hebben gehad, waaronder zowel lenalidomide als bortezomib, en
die tijdens de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond.

De meest recente toelating van pomalidomide was die in Canada (Pomalyst*) op 20
januari 2014, voor gebruik in combinatie met dexamethason voor patiënten met MM
bij wie zowel bortezomib als lenalidomide niet werkt en die eerder minimaal
twee andere behandelregimes hebben gehad en tijdens de laatste behandeling
ziekteprogressie hebben vertoond.
Pomalidomide is samengesteld voor orale toediening tijdens klinische
onderzoeken in de vorm van gelatine capsules van 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg
en 5 mg. In nog lopende, door Celgene gefinancierde onderzoeken is pomalidomide
toegediend in doses variërend van 0,5 tot 4 mg eenmaal daags, in de regel in
een behandelregime bestaande uit cycli (bijv. dag 1 t/m 21 van een cyclus van
28 dagen) bij klinische onderzoeken op het gebied van hematologie/oncologie.
*
2. POTENTIËLE RISICO'S EN VOORZORGSMAATREGELEN
Het veiligheidsprofiel van pomalidomide lijkt enige overeenkomsten te vertonen
met dat van thalidomide en lenalidomide. Bij humane blootstelling aan
pomalidomide zijn de werkelijke overeenkomsten en verschillen echter nog niet
volledig opgehelderd en daarom is gepaste waakzaamheid geboden bij het
monitoren van de veiligheid van proefpersonen. De zorg voor de individuele
proefpersoon moet worden geoptimaliseerd en er moeten alle mogelijke
voorzorgsmaatregelen worden genomen om een zorgvuldige medische bewaking te
garanderen. Om dit te bereiken wordt van centra die deelnemen aan onderzoeken
verwacht dat zij in staat zijn om een hoge standaard van klinische zorg te
bieden en dat zij klinisch wetenschappelijk onderzoek uitvoeren overeenkomstig
Good Clinical Practice (GCP).
Zoals op basis van de preklinische ervaring met pomalidomide kon worden
verwacht, hadden vaak voorkomende bijwerkingen van het gebruik van pomalidomide
betrekking op het bloed- en lymfesysteem, namelijk neutropenie en
trombocytopenie.
Deze bijwerkingen kunnen dosisbeperkende toxiciteiten zijn die onder controle
moeten worden gebracht via aanpassingen van de dosis, laboratorium- en
klinische monitoring en het gebruik van hematopoietische groeifactoren, voor
zover nodig. Andere bijwerkingen die werden gezien bij pomalidomide en die ook
in verband worden gebracht met andere immunomodulerende middelen (d.w.z.
IMiD-verbindingen) zijn onder meer infectie, vermoeidheid, nierfalen,
neuropathie, veneuze trombo-embolische voorvallen en constipatie.
Tijdens een toxiciteitsonderzoek van 9 maanden bij apen (rapport
CC-4047-TOX-006) werd pomalidomide toegediend in doses van 0,05, 0,1 en 1
mg/kg/dag. In de groep van 1 mg/kg/dag werden met pomalidomide geassocieerde
morbiditeit en vroegtijdige euthanasie (3/geslacht) waargenomen die werden
toegeschreven aan immunomodulatie/immunosuppressie (verminderd aantal perifere
lymfocyten, histologische lymfoïde depletie en hypocellulariteit van het
beenmerg), effecten die samenhangen met de farmacologie van pomalidomide. Deze
immunosuppressieve effecten werden in verband gebracht met
stafylokokkeninfectie en chronische ontsteking van de dikke darm. Villeuze
atrofie van de dunne darm en minimale en lichte galgangproliferatie waren ook
aanwezig. Daarnaast werden bij 1 van deze vrouwtjes die vroegtijdig werden
geëuthanaseerd bevindingen waargenomen die consistent zijn met AML. Klinische
observaties en veranderingen in de klinische pathologie en/of het beenmerg
waren eveneens consistent met immunosuppressie. In de overlevende dieren werden
geen behandelingsgerelateerde veranderingen met betrekking tot lichaamsgewicht,
elektrocardiografie, bloeddrukmetingen, ofthalmologie, en urineanalyse
waargenomen. Evaluatie van herstelde dieren 8 weken na stopzetting van de
toediening gaf aan dat alle behandelingsgerelateerde bevindingen omkeerbaar
waren, met uitzondering van de proliferatie van de intrahepatische galgangen
die werd waargenomen bij 1 dier in de groep van 1,0 mg/kg/dag.
De NOAEL was 0,1 mg/kg/dag, wat overeenkomt met een AUC24hr van pomalidomide op
dag 272 van 227 en 211 ng•u/ml voor respectievelijk mannelijke en vrouwelijke
apen (ongeveer een half zo grote blootstellingsverhouding als bij een klinische
dosis van 4 mg).

De cardiovasculaire beoordeling (vitale functies, elektrocardiogram [ecg],
respiratie en hartfrequentie) die werd uitgevoerd tijdens de onderzoeken van 3
en 9 maanden bij apen (rapport CC-4047-TOX-002 en CC-4047-TOX-006) gaf geen
testproductgerelateerde cardiovasculaire veranderingen aan bij doses tot 2
mg/kg/dag gedurende 3 maanden, en tot 1 mg/kg/dag gedurende 9 maanden (Cmax =
1249 en 653 ng/ml, voor de combinatie van beide geslachten, bij respectievelijk
2 en 1 mg/kg/dag).
Er zijn ook tweede primaire maligniteiten (SPM's) gemeld en tot op heden lijkt
het incidentiepercentage lager te liggen dan het te verwachten percentage bij
vergelijkbare populaties, onafhankelijk van de behandeling. Vanaf 7 februari
2014, hebben 29 proefpersonen in totaal 34 SPM's ondervonden binnen alle
programma's, inclusief nog lopende, door Celgene gefinancierde onderzoeken
(onderzoek CC-4047-MM-002 fase 1 [2 proefpersonen, onder wie 1 proefpersoon met
2 SPM's); onderzoek CC-4047-MM-002 fase 2 [4 proefpersonen]; onderzoek
CC-4047-MM-003/C [7 proefpersonen, inclusief 1 proefpersoon met 5 SPM's];
onderzoek CC-4047-MM-005 [2 proefpersonen]; onderzoek CC-4047-MM-010 [7
proefpersonen], onderzoek CC-4047-MF-002 [6 proefpersonen] en onderzoek
CC-4047-SCLC-002 [1 proefpersoon]).
Er zijn ook voorvallen van acute myeloïde leukemie (AML) gemeld, hoofdzakelijk
vanuit onderzoeken bij proefpersonen bij wie het natuurlijke beloop van de
behandelde ziekte, MPN-geassocieerde myelofibrose, een risico van
ziekteprogressie tot AML (leukemische transformatie of transformatie naar de
blastische fase) inhield en daarom als ziekteprogressie en niet als SPM's
werden gemeld.
De belangrijke geïdentificeerde risico's van pomalidomide zijn nog altijd de
eerder geïdentificeerde risico's, waaronder teratogeniciteit, neutropenie,
trombo-embolische voorvallen en trombocytopenie.
Bij proefpersonen die behandeld zijn met pomalidomide kan het
tumorlysissyndroom (TLS) optreden. Proefpersonen met een hoge tumorlast
voorafgaand aan behandeling hebben een risico op TLS. Deze proefpersonen moeten
nauwlettend worden gecontroleerd en gevolgd en voor hen moeten gepaste
voorzorgsmaatregelen worden genomen.
Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties in
verband met thalidomide of lenalidomide werden uitgesloten van de klinische
onderzoeken. Deze personen hebben mogelijk een verhoogd risico van
overgevoeligheid en mogen niet worden behandeld met pomalidomide.
*
3. AANVULLENDE VOORZORGSMAATREGELEN

Er zijn geen gegevens beschikbaar over toediening van pomalidomide aan
pediatrische en adolescente proefpersonen (leeftijd van < 18 jaar).

Bij ouderen is er geen dosisaanpassing voor pomalidomide nodig. Voor
proefpersonen met een leeftijd van >= 75 jaar is de aanvangsdosering
dexamethason 20 mg/dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke behandelingscyclus van 28
dagen.

Er is geen onderzoek met pomalidomide uitgevoerd bij proefpersonen met
nierinsufficiëntie. Proefpersonen met serumkreatinine > 3,0 mg/dl werden
uitgesloten van onderzoek CC-4047-MM-002. Proefpersonen met een
kreatinineklaring < 45 ml/minuut werden uitgesloten van onderzoek
CC-4047-MM-003.

Er is geen onderzoek met pomalidomide uitgevoerd bij proefpersonen met
leverinsufficiëntie. Proefpersonen met serumbilirubine > 2,0 mg/dl werden
uitgesloten van de werkzaamheidsonderzoeken.

Pomalidomide gaf een negatief testresultaat voor mutageniciteit en
genotoxiciteit. Er zijn echter geen tests ter bepaling van het carcinogeen
potentieel van pomalidomide uitgevoerd.

Vruchtbaarheid en vroege ontwikkeling van het embryo

In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale
ontwikkeling bij ratten resulteerde behandeling met pomalidomide van mannelijke
en vrouwelijke dieren in een afname van het gemiddelde aantal levensvatbare
embryo's en een toename van het postimplantatieverlies bij doseringen van 25
mg/kg/dag en hoger. Deze effecten werden niet waargenomen wanneer men
behandelde mannetjes liet paren met onbehandelde vrouwtjes. De NOAEL was < 25
mg/kg/dag. Pomalidomide is teratogeen gebleken bij zowel ratten als konijnen
wanneer het werd toegediend tijdens de periode van de belangrijkste
organogenese. De NOAEL's voor ontwikkelingstoxiciteit waren < 25 mg/kg/dag voor
de rat en < 10 mg/kg/dag voor het konijn.

De invloed van pomalidomide op de vruchtbaarheid bij de mens en op vroege
embryonale ontwikkeling is momenteel niet bekend, daarom dienen, indien van
toepassing, proactieve voorzorgsmaatregelen ten aanzien van gezinsplanning
en/of alternatieven hiervoor uitgebreid met vrouwelijke proefpersonen te worden
besproken.

Gebruik bij zwangerschap

Pomalidomide is teratogeen gebleken in onderzoeken naar de embryo-foetale
ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Pomalidomide passeerde, na
toediening aan zwangere konijnen, de placenta en is gedetecteerd in het foetale
bloed.

Een teratogeen effect van pomalidomide bij de mens kan niet worden uitgesloten.
Alle patiënten en onderzoekers moeten het algemene programma ter voorkoming van
zwangerschap volgen.

Gebruik bij het geven van borstvoeding
Het is niet bekend of pomalidomide in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Pomalidomide is, na toediening aan de moeder, gedetecteerd in de melk van
zogende ratten. Vanwege het potentieel voor bijwerkingen van pomalidomide in
zuigelingen, moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met het geneesmiddel moet worden gestaakt, waarbij rekening moet
worden gehouden met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van pomalidomide op de
rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Verwardheid,
vermoeidheid, verminderd bewustzijn en duizeligheid zijn gemeld bij gebruik van
pomalidomide. Daarom wordt gebruikers van pomalidomide geadviseerd
voorzichtigheid te betrachten bij het rijden en het bedienen van machines.

Geneesmiddeleninteracties en overdosering

Pomalidomide veroorzaakt naar verwachting geen klinisch relevante
farmacokinetische geneesmiddeleninteracties die zijn toe te schrijven aan
inhibitie of inductie van enzymen of inhibitie van transporters wanneer het
gelijktijdig met substraten van deze enzymen of transporters wordt toegediend.
Het potentieel voor zulke geneesmiddelinteracties, met inbegrip van de
potentiële invloed van pomalidomide op blootstelling aan orale anticonceptiva
is niet klinisch onderzocht.

Indien sterke remmers van CYP1A2 gelijktijdig worden toegediend met
pomalidomide, moeten proefpersonen nauwgezet worden gecontroleerd op het
optreden van bijwerkingen.

Dexamethason is een zwakke tot matige enzyminductor en de invloed ervan op
warfarine is onbekend. Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie
tijdens de behandeling wordt aangeraden.

Er zijn geen interacties tussen het geneesmiddel en laboratoriumtesten
geïdentificeerd.

Pomalidomide kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedselinname.

De in klinische onderzoeken onderzochte doses pomalidomide liggen tussen 0,5 en
4 mg/dag, pomalidomide-doses van wel 50 mg als enkele dosis bij gezonde
vrijwilligers en 10 mg als meerdere doses eenmaal daags bij MM-patiënten zijn
onderzocht en hebben niet tot meldingen van ernstige bijwerkingen in verband
met overdosering geleid. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de
behandeling van overdosering met pomalidomide en het is niet bekend of
pomalidomide, of de metabolieten daarvan, dialyseerbaar zijn.
*
4. CONCLUSIES

De momenteel beschikbare informatie ondersteunt de aanvaardbaarheid van de
risico-voordeelbalans voor pomalidomide met betrekking tot het onderzoek,
wanneer het wordt gebruikt in overeenstemming met de voorzorgsmaatregelen,
risicominimalisatie/risicobeheer, dosering en veiligheidscontrole beschreven in
het onderzoekprotocol, en routinematige toezichtpraktijken voor de veiligheid
van onderzoeken.