Het bepalen van de werkzaamheid van GWP42003-P als een aanvullende anti-epileptische behandeling in vergelijking met placebo, met betrekking tot het percentage verandering vanaf baseline tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek in de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Convulsies (incl. subtypes)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is het gemiddelde percentage verandering vanaf baseline
in de totale frequentie van convulsieve aanvallen tijdens de
behandelingsperiode (Dag 1 tot het einde van de evalueerbare periode) bij
patiënten die GWP42003-P innemen in vergelijking met placebo.
Secundaire uitkomstmaten
De volgende eindpunten zullen gedurende de dubbelblinde behandelingsperiode van
14 weken tussen behandelingsgroepen worden vergeleken:
• Aantal patiënten dat een >25 % verergering, *25 tot +25 % geen verandering,
25-50 % verbetering, 50-75 % verbetering of >75 % verbetering vanaf baseline in
convulsieve aanvallen ondervindt.
• Aantal patiënten dat wordt gezien als behandelingsresponders, gedefinieerd
als die patiënten met een vermindering van >=25 %, >=50 % of 75 % in convulsieve
aanvallen vanaf baseline (totaal en om de vier weken).
• Aantal patiënten dat vrij blijft van convulsieve aanvallen.
• Percentage veranderingen vanaf baseline in de totale frequentie van
niet-convulsieve aanvallen.
• Verandering in aanvaltypes.
• Veranderingen vanaf baseline in aantal episodes van status epilepticus.
• Veranderingen vanaf baseline in duur van aanvalsubtypes als bepaald door de
CGICSD (Algemene impressie van de verzorger met betrekking tot verandering in
de duur van de aanvallen).
• Veranderingen vanaf baseline in gebruik van noodmedicatie.
• Veranderingen vanaf baseline in aantal ziekenhuisopnamen van patiënten als
gevolg van epilepsie.
• Veranderingen vanaf baseline in de score van Sleep Disruption 0-10 Numerical
Rating Scale (slaapverstoring 0-10 Numerieke beoordelingsschaal) (0-10 NRS).
• Veranderingen vanaf baseline in de score van Epworth Daytime Sleepiness Scale
(Epworth schaal voor slaperigheid overdag)(EDSS).
• Veranderingen vanaf baseline in de Kwaliteit van leven bij kinderepilepsie
(QOLCE) score.
• Veranderingen vanaf de baseline in de Vineland adaptieve gedragsschalen,
Tweede editie (Vineland-II) score.
• Verandering vanaf baseline in cognitieve functie als gemeten met een
cognitieve beoordelingsreeks.
• Verandering vanaf baseline in groei en ontwikkeling door middel van meting
van lengte, gewicht, insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1)-spiegels en Tanner
stadiëring (voor patiënten van 10 t/m 17 jaar oud, of eerder indien klinisch
geïndiceerd door begin van menarche of andere tekenen van vroegtijdige
puberteit).
• Veranderingen vanaf de baseline in de aAlgemene impressie van verandering van
de verzorger (CGIC) score.
PK:
• De plasmaconcentratie/tijdscurve van CBD en de belangrijkste metabolieten
ervan zal worden beschreven na enkelvoudige en meervoudige doses van
GWP42003-P, met als doel het definiëren van:
- Piekplasmaconcentratie (Cmax).
- Tijd tot piekconcentratie (tmax).
- Gebied onder de plasmaconcentratiecurve vanaf tijdstip nul tot oneindig
(AUC(0-*)) of tot de laatste meetbare concentratie (AUC(0-tz)).
- Terminale halfwaardetijd (t*).
• Plasmaconcentraties van gelijktijdige AED's vóór en na behandeling met
GWP42003-P, waar beschikbaar.
Het veiligheidsprofiel van GWP42003-P in vergelijking met placebo zal ook op
elk dosisniveau worden bepaald door het meten van:
• Bijwerkingen (AE*s)
• Vitale lichaamsfuncties.
• Lichamelijke onderzoeksparameters.
• 12-kanaals elektrocardiogram (ECG).
• Klinische laboratoriumparameters.
• Columbia-suïcide ernstbeoordelingsschaal (C-SSRS) score.
• Score van de Cannabis-ontwenningsschaal (CWS) of de Pediatrische cannabinoïde-
ontwenningsschaal (PCWS), waar van toepassing.
• Mogelijkheid van misbruik.
• Effecten op menstruatiecycli (bij vrouwen).
Achtergrond van het onderzoek
Door de beperkingen van de huidige synthetische anti epileptische medicijnen is
er een hypothese opgesteld dat CBD getest kan worden bij kinderen met
pharmacoresistente epilepsie. Een recente gerelateerd onderzoek rapporteerde
dat 84% van de kinderen met behandelingsresistente epilepsie een reductie
ervaarde in aanvallen tijdens gebruik van cannabidiol verrijkte cannabis,
waarbij meer dan de helft een reductie van meer dan 80% in frequentie van
aanvallen rapporteerde. De meerderheid van de kinderen waren gediagnosticeerd
met dravet syndroom, 2/3 van hen ervaarde 50% of meer dan 50% reductie in
frequentie van aanvallen waarbij 1 patiënt (8,3%) volledig aanvalsvrij was. The
CBD verrijkte cannabis werd gedragsmatig goed getolereerd en kinderen ervaarden
vaak een betere slaap, verhoogde alertheid en beter humeur.
Doel van het onderzoek
Het bepalen van de werkzaamheid van GWP42003-P als een aanvullende
anti-epileptische behandeling in vergelijking met placebo, met betrekking tot
het percentage verandering vanaf baseline tijdens de behandelingsperiode van
het onderzoek in de frequentie van convulsieve aanvallen. Het
dosisresponseffect tussen twee GWP42003-P Dosisniveaus (10 mg/kg/dag en 20
mg/kg/dag) en placebo zal eveneens worden onderzocht. Convulsieve aanvallen
worden gedefinieerd als tonisch-klonisch, tonisch, klonisch of atonisch en
niet-convulsieve aanvallen als myoklonisch, partieel of absence.
• Het bepalen van veranderingen vanaf baseline in de frequentie van
niet-convulsieve aanvallen, duur, gebruik van noodmedicatie, aantal
ziekenhuisopnamen als gevolg van epilepsie, slaapverstoring, slaperigheid
overdag, kwaliteit van leven, groei en ontwikkeling en uitvoering van gedrags-
en cognitieve beoordelingen bij patiënten die GWP42003-P nemen als aanvullende
behandeling, in vergelijking met placebo.
• Het bepalen van de farmacokinetiek (PK) van cannabidiol (CBD) en de
belangrijkste metabolieten ervan na enkelvoudige en meervoudige doses van
GWP42003-P.
• Het bepalen van de effecten van GWP42003-P op plasmaconcentraties van
gelijktijdige anti-epileptica (AED's), waar beschikbaar.
• Het bepalen van de veiligheid van beide GWP42003-P-doses in vergelijking met
placebo.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een 1:1:1 gerandomiseerd, dubbelblind, 14 weken durende
vergelijking van twee dosisniveaus van GWP42003-P (10 mg/kg/dag en 20
mg/kg/dag) versus placebo. De behandelingsperiode zal een titratieperiode van
twee weken omvatten, gevolgd door een onderhoudsperiode van 12 weken. De
behandelingsperiode zal worden gevolgd door een ontwenningsperiode van 10 dagen
en een follow-upperiode van vier weken. Het onderzoek zal erop gericht zijn de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van twee dosisniveaus van
GWP42003-P te bepalen in vergelijking met placebo. Patiënten in de placebogroep
zullen worden gesplitst in twee equivalente cohorten: waarbij de helft de 10
mg/kg/dag doseringsvolumes en de helft de 20 mg/kg/dag doseringsvolumes
ontvangt.
Na voltooiing van het onderzoek zullen alle patiënten worden uitgenodigd door
te gaan met het krijgen van GWP42003-P in een open-label verlengings- (OLE)
onderzoek (onder een afzonderlijk protocol).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zullen in totaal 150 patiënten worden gerandomiseerd voor het ontvangen van één van twee dosisniveaus (10 mg/kg/dag of 20 mg/kg/dag) van het werkzame onderzoeksgeneesmiddel (IMP) of placebo op een 1:1:1 basis (50 patiënten per behandelingsgroep). De randomisatie zal op leeftijdsgroep (2-5 jaar, 6-12 jaar en 13-18 jaar) worden gestratificeerd). Patiënten in de placebogroep zullen in twee cohorten worden gesplitst (25 die 10 mg/kg/dag die lage dosisniveau doseringsvolumes ontvangen en 25 die 20 mg/kg/dag hoge dosisniveau doseringsvolumes ontvangen), maar men gaat ervan uit dat deze twee cohorten kunnen worden samengevoegd voor de werkzaamheidsanalyses.
Inschatting van belasting en risico
Zoals alle geneesmiddelen, kan het werkzame geneesmiddel bij sommige mensen
bijwerkingen veroorzaken. De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij de 107
volwassen patiënten die eerder hetzij CBD BDS of zuiver CBD
onderzoeksgeneesmiddel hebben genomen. Wij willen erop wijzen dat 87 van deze
patiënten een formulering hebben genomen die kleine hoeveelheden van andere
cannabinoïden inclusief Δ9tetrahydrocannabinol (THC) bevatte en daardoor kunnen
hebben geresulteerd in een hogere incidentie van bijwerkingen dan met het
onderzoeksgeneesmiddel dat uw kind zal gebruiken. Deze zijn gecategoriseerd aan
de hand van de waarschijnlijkheid dat zij zullen optreden, en vermeld in de
volgorde waarin zij het vaakst zijn gemeld. Een groot aantal van deze
bijwerkingen zijn ook waargenomen bij de placebomedicatie. De vetgedrukte
bijwerkingen zijn gezien bij 20 patiënten die eerder hetzelfde
onderzoeksgeneesmiddel hebben genomen als het in het onderzoek gebruikte
geneesmiddel, zuiver CBD, waarbij alle bijwerkingen zijn geklasseerd als vaak,
met de uitzonderingen van hoofdpijn, prikkelbaar zijn en diarree, die zeer vaak
voorkwamen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij meer dan één persoon op elke 10
kunnen voordoen zijn: hoofdpijn, misselijkheid, diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij meer dan één persoon op elke 100
kunnen voordoen zijn (met uitzondering van de bovengenoemde zeer vaak
voorkomende bijwerkingen): Mondproblemen (inclusief pijn, ongemak, droge mond,
verlies van smaakzin of verandering van smaakzin, vermindering of verlies van
gevoel), vermoeidheid, gevoel dronken of abnormaal te zijn, symptomen van
verkoudheid, prikkelbaarheid, gevoel van depressie of verwardheid, minder eten
dan normaal, duizelig zijn, pijn in het lichaam (inclusief rugpijn en nekpijn),
abnormale dromen, bloedneus, ziekte, opgeblazen gevoel of pijn in de buik,
constipatie, indigestie, zich zwak of onwel voelen, blozen, verergering van
multipele sclerose, spierspasmen.
Soms voorkomende bijwerkingen die zich bij meer dan één persoon op elke 1000
kunnen voordoen zijn (met uitzondering van de bovengenoemde vaak en zeer vaak
voorkomende bijwerkingen): Oorpijn, vertigo, oprispingen, verlies van
darmcontrole, problemen met de grootte van de capsule, tandinfectie, keelpijn,
vallen, gewrichtspijn, huilerigheid, ontlastingsdrang, vaker moeten plassen,
abnormale stemmingen, slaapproblemen, uitslag, jeuk, verandering in
leverfunctiebloedtests of hematologiebloedtests.
Het kan ook van invloed zijn op sommige bloedtests.
Publiek
Sovereign House, Vision Park, Chivers Way
Histon, Cambridge CB24 9BZ
GB
Wetenschappelijk
Sovereign House, Vision Park, Chivers Way
Histon, Cambridge CB24 9BZ
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• De patiënt en/of ouder(s)/wettelijke vertegenwoordiger moeten bereid en in staat zijn geïnformeerde instemming/toestemming voor deelname aan het onderzoek te geven.;• De patiënt en zijn/haar verzorger moeten bereid en in staat zijn (naar de mening van de onderzoeker) te voldoen aan alle vereisten van het onderzoek.;• De patiënt moet mannelijk of vrouwelijk zijn in de leeftijd van twee tot en met 18 jaar.;• De patiënt moet een gedocumenteerde voorgeschiedenis van DS hebben die niet volledig onder controle wordt gehouden door de huidige anti-epileptica (AED's).;• De patiënt moet vier of meer convulsieve aanvallen ondervinden (d.w.z. tonisch-klonische, tonische, klonische, atonische aanvallen) tijdens de eerste 28 dagen van de baseline observatieperiode.;• De patiënt moet één of meer AED's nemen in een dosis die gedurende ten minste vier weken stabiel is/is geweest.;• Alle geneesmiddelen of interventies voor epilepsie (inclusief ketogeen dieet en nervus vagus stimulatie [VNS]) moeten gedurende vier weken vóór screening stabiel zijn geweest en de patiënt en verzorger moeten bereid zijn tijdens het gehele onderzoek een stabiel regime te handhaven. Het ketogene dieet en VNS-behandelingen worden niet geteld als een AED.;• De patiënt en/of ouder(s)/wettelijke vertegenwoordiger is bereid zijn of haar primaire zorgberoepsbeoefenaar en specialist te laten informeren over deelname aan het onderzoek.;• De patiënt heeft zijn/haar Interactieve stemresponssysteem (IVRS) telefoondagboek op ten minste 25 dagen van de baselineperiode ingevuld; patiënten die niet meewerken zullen worden gezien als ongeschikt voor voortzetting.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• De patiënt heeft andere klinisch significante instabiele medische aandoeningen dan epilepsie.;• De patiënt heeft gedurende de vier weken vóór screening of randomisatie klinisch relevante
symptomen of een klinisch significante ziekte gehad anders dan epilepsie.;• De patiënt heeft, volgens de onderzoeker, klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden bij screening of randomisatie.;• De patiënt heeft klinisch relevante afwijkingen in het ECG dat bij screening of randomisatie werd gemeten.;• De patiënt heeft gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen, ongeacht welke, die volgens de onderzoeker, de mogelijkheid zijn/haar ECG's te bepalen zullen verstoren.;• De patiënt heeft gedurende de afgelopen twee jaar voorafgaand aan het onderzoek een voorgeschiedenis of aanwezigheid van misbruik van alcohol of middelen of dagelijks gebruik van vijf of meer alcoholhoudende dranken.;• De patiënt gebruikt op dit moment, of heeft in het verleden, recreatieve of medicinale cannabis of medicaties op basis van synthetische cannabinoïden (inclusief Sativex®) gebruikt binnen de drie maanden voor deelname aan het onderzoek.;• De patiënt is niet bereid zich tijdens het onderzoek te onthouden van het gebruik van recreatieve of medicinale cannabis of medicaties op basis van synthetische cannabinoïden (inclusief Sativex®).;• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van symptomen (bijv. duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, wazig zien, palpitaties, zwakte, syncope) gerelateerd aan een daling in de bloeddruk als gevolg van veranderingen in de lichaamshouding.;• De patiënt heeft gedurende de periode van 24 uur vóór het eerste onderzoeksbezoek alcohol ingenomen en/of is niet bereid tijdens de behandelingsperiode af te zien van het drinken van alcohol.;• De patiënt heeft een bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor cannabinoïden of een van de hulpstoffen van de IMP's (bijv. sesamolie).;• De vrouwelijke patiënt is in de vruchtbare leeftijd of de partner van een mannelijke patiënt is in de vruchtbare leeftijd; tenzij deze bereid is ervoor te zorgen dat zij of haar partner uitermate effectieve anticonceptie gebruikt, voor de duur van bijvoorbeeld, orale anticonceptie, dubbele barrière, spiraaltje, tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden erna (een mannelijk condoom dient echter niet samen met een vrouwelijk condoom te worden gebruikt). Uitermate effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die, alleen of in combinatie, resulteren in een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1 % per jaar) bij constant en correct gebruik. Dergelijke methoden omvatten hormonale anticonceptiva, spiraaltjes (IUD*s)/hormoonafgiftesystemen, bilaterale tubaire occlusie, een partner die een vasectomie heeft ondergaan of seksuele onthouding.;• De vrouwelijke patiënt die is zwanger is, (positieve zwangerschapstest), geeft borstvoeding geeft of is van plan is in de loop van het onderzoek en gedurende drie maanden daarna zwanger te worden.;• De patiënt heeft de voorgaande zes maanden deel uitgemaakt van een klinische trial waarbij een ander IMP betrokken is.;• De patiënt neemt felbamaat en hij/zij heeft het gedurende minder dan één jaar vóór screening genomen.;• Elke andere significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt in gevaar kan brengen in verband met de deelname aan het onderzoek, het resultaat van het onderzoek kan beïnvloeden of het vermogen van de patiënt deel te nemen aan het onderzoek kan beïnvloeden. ;• De patiënt heeft bij screening (Bezoek 1) of randomisatie (Bezoek 2) een significante leverfunctiestoornis, gedefinieerd als elk van de volgende:
- Alanine-aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >5x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) .
- ALT of AST >3x ULN en (totaal bilirubine [TBL] >2x ULN of international normalized ratio [INR] >1,5).
- ALT of AST >3x ULN met aanwezigheid van vermoeidheid, misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant, koorts, uitslag en/of eosinofilie (>5 %).;• Na een lichamelijk onderzoek heeft de patiënt afwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, tot gevolg zouden hebben dat de patiënt niet veilig zou kunnen deelnemen aan het onderzoek.;• De patiënt is niet bereid af te zien van het doneren van bloed tijdens het onderzoek.;• De patiënt is van plan tijdens het onderzoek naar het buitenland te gaan.;• De patiënt is eerder in dit onderzoek gerandomiseerd geweest. ;• Elke voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag of elke suïcidale ideatie van type vier of vijf op de C-SSRS bij screening.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-002939-34-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02224703 |
| CCMO | NL50788.041.14 |