Het doel van de studie is om de maximaal tolereerbare dosis te vinden van de combinatie van radiotherapie met olaparib bij patienten met borstkanker zonder het gebruik van huidopbouw (arm A) of met het gebruik van huidopbouw (arm B)
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De incidentie van dose limiterende toxiciteiten (DLTs)
Secundaire uitkomstmaten
* Acute toxiciteit: ernst, duur en relatie van de behandeling van de adverse
events volgens de CTCAE version 4.03 welke kunnen voorkomen vanaf de start tot
3 maand na het eind van de behandeling
* Late toxicity: duur en relatie van de behandeling van alle adverse events die
misschien, mogelijk en zeker zijn gerelateerd aan de combinatie van de
behandeling volgens de CTCAE version 4.03 ontstaan vanaf 3 maand tot 2 jaar na
het eind van de behandeling.
* PK variabelen: steady state van AUC, steady state C-max, steady state C-min
* Pd variabelen: PARPremmers in PBMCs en tumor biopsien; *H2AX foci formation
tov ex vivo irradiatie in PBMCs & circulerende tumor cellen
* Objectieve response rate bij 3 maanden na het eind van de behandeling dmv
RECIST version 1.1 waarbij gebruik is gemaakt van MRI-mamma (alleen in
patienten waarbij de tumor zich nog in de borst bevindt)
* Locoregional controle dmv fysiek onderzoek en klinische inicatie mbv
radiologische en/of pathologische onderzoeken, in postoperatieve patienten
wordt dit gedaan door de standard onderzoeken (zoals lichamelijk en
radiologisch onderzoek) dat wordt bevestigd door de pathologie
. Localisatie van terugkeer van de tumor in relatie tot de geplannende
radiotherapie velden: PTV & boost PTV
Achtergrond van het onderzoek
Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij nederlandse vrouwen met 13.000
nieuwe diagnoses per jaar. De meeste borstkanker patienten krijgen
radiotherapie als deel van de behandeling. Radiotherapie verbeterd de
loco-regionale controle en overleving.
Radiotherapie doodt tumor cellen door induceren van DNA schade. Het effect van
radiotherapie is beperkt doordat de tumorcellen de mogelijkheid hebben tot
herstel van deze DNA schade. PARP remming zet door bestraling geïnduceerde DNA
single strand breaks bij replicatie van de cel om in DNA double strand breaks
die voor de cel dodelijk zijn. In preklinische in votro en in vivo studies PARP
remmers versterkken het effect van radiotherapie.
Olaparib is a actieve PARP iremmer die is ontwikkeld als een anti kanker middel
for HR defecte tumoren en als versterker van radiotherapie en chemotherapie.
Bij de combinatie van olaparib en radiotherapie wordt verwacht dat we de
loco-regionale controle en overleving kunnen verbeteren
De combinatie is echter nog niet getest bij mensen. Het doel van de studie is
om de veiligheid en tolerantie te bepalen van de combinatie van radiotherapie
met olaparib.
.
Doel van het onderzoek
Het doel van de studie is om de maximaal tolereerbare dosis te vinden van de
combinatie van radiotherapie met olaparib bij patienten met borstkanker zonder
het gebruik van huidopbouw (arm A) of met het gebruik van huidopbouw (arm B)
Onderzoeksopzet
Het is een open-label, dosis escalerende studie, niet gerandomiseerd, single
centrum fase I studie van olaparib gecombineerd met radiotherapie. voor
borstkanker en regionale lymfeklieren.
Voor de dosis escalatie wordt gebruik gemaakt van het TITE-CRM ontwerp. Dosis
escalatie wordt seperaat gedaan tusssen arm A en arm B vanwege verwachting van
verschillen in toxiciteit in de beide armen. Er wordt gebruik gemaakt van een
seperaat dosis niveau -DLT model om de MTD te bepalen in elke arm.
In elke arm zullen 3 patienten worden behandeld met de start dosis. Voor arm A
is dit 50 mg BID en voor arm B is dit 25 mg BID. Daarna zullen de patienten
worden toegewezen in een bepaald dosis niveau waarbij de TITE-CRM methode voor
elke arm apart wordt gebruikt en met de volgende restricties:
1. Een patient mag niet naar een dose level als niet tenminste 3 patienten de
minimale follow-up van 3 maanden na het einde van de therapie hebben afgemaakt
in een lager dosis niveau.
2. Het toegewezen dosis niveau mag niet toenemen met meer dan 1 niveau. Er is
geen beperking in verlagen van niveaus
De totale DLT-evaluatie periode voor elke patient is vanaf de start van de
behandeling tot 1 jaar na het eind van de therapie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
- Radiotherapie op de gehele borst en regionale lymfeklieren: 46.69 Gy in 23 fracties. Voor de postoperatieve groep is dit 42.56 Gy (zonder indicatie voor boost) of 46.20 Gy (met een indicatie voor boost) Via de SIB methode nog 14.49 Gy als boost. op de macroscopische tumor. Totale dosis: 61.18 Gy in 23 fracties. Beide eventueel aangevuld met bestraling op de lymfeklieren - Olaparib: start niveau: arm A: 50 mg BID; arm B: 25 mg BID
Inschatting van belasting en risico
Patienten zullen de bijwerkingen van de standaard bestraling ondervinden en
daar bovenop de potentiele bijwerkingen die door de toevoeging van Olaparib
veroorzaakt worden. Deze bijwerkingen zijn nog niet bekend. Naast de dagopname
voor de farmokinetiek gedurende 1 dag zal deelname aan dit onderzoek niet het
aantal follow-up bezoeken en/of lichamelijke onderzoeken vereisen. Echter,
tijdens de reguliere bloedafnames, zal er extra bloed worden afgenomen voor de
farmokinetiek en andere onderzoeksdoeleinden zoals vermeld staat in het
toestemmingsformulier.
Publiek
Plesmanlaan 121
AMSTERDAM 1066CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
AMSTERDAM 1066CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. leeftijd * 18 jaar
2. patienten moeten voldoen aan alle inclusiecriteria voor patienten waarbij de tumor nog aanwezig is in de borst (zie verder onder punt 3) OF aan alle inclusiecriteria voor postoperatieve patienten (zie punt 4)
3 Voor patienten waarbij de tumor nog aanzewig is in de borst:
a. histologisch bewezen borstkanker of terugkerende ziekte van de borst kanker welke inoperabel en/of gemetastaseerd of een inflammatoire borstkanker
b. tumor moet toegankelijk zijn voor biopsie
4. Voor postoperatieve patienten:
a. histologisch bewezen borstkanker
b. mastectomy of lumpectomy die radiacaal of focal irradiacaal is na een re-excisie
c. hoog risico van loco-regionale terugkeer van de ziekte gedefinieerd als:
- cN2-3 & (y)pN1-3 & non-operated pre-chemo, or pre-operative in case no neoadjuvant chemotherapy is given, PET-positive or PA-proven lymph nodes;
- or as judged by both the principle investigator and the treating physician
5. WHO PS 0-2
6. levensverwachting van tenminste 6 maanden
7. Goede bloed, nier en leverfuncties
. Hemoglobin * 6.2 mmol/l
* Leucocyten * 3.0 x 10E9/l
* Absolute neutrophilen *1.5 x 10E9/l
* Thrombocyten * 100 x 10E9/l
* Total bilirubin * 1.5 x UNL
* ASAT/ALAT * 2.5 x UNL
* Alkaline phosphatase < 5 x UNL of bij de aanwezigheid van metastasen:*5 x ULN
* Creatinine klaring * 50 ml/min; gemeten of uitgerekend
8. Bewijs van niet-zwanger zijn voor vrouwen met kinddragende mogelijkheden: negatieve urine of serum zwangerschapstest binnen 21 dagen voor de studie behandeling. Niet kinddragende mogelijkheid of overgang is gedefinieerd als:
. Amenorrhoe voor 1 jaar of meer gevolgd door gestopte hormonale behandeling
. LH en FSH niveaus in post meopauzale bereik voor vrouwen jonger dan 50 jaar.
. Radiatie geinduceerde ovarectomie waarbij de laatste menstruatie langer dan 1 jaar geleden is
. chemotherapie geinduceerde overgang met een interval langer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
. chirurgische sterilisatie (bilateraal of hysterctomie)
9. Patienten in de vruchtbare leeftijd moeten accoord gaan met een dubbele effectieve anti conceptie
10. getekend en gedateerd schriftelijke toestemmingsverklaring
Alleen groep A:
11a indicatie voor borstbestraling zonder huidopbouw
Alleen voor groep B:
11b indicatie voor bestraling met huidopbouw
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Andere anti-kanker therapie inclusief chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of het gebruik van een ander onderzoeksproduct binnen een periode van 3 weken voor start van de therapie (of langer, afhankelijk van de medicijn characteristieken, maw 6 wekene voor mitomycin ornitrosourea. Patienten mogen doorgaan met het gebruik van tamoxifen, aromatase inhibitor en, LHRH agonist tegen kanker;, bisphosphonaaten tegen botmetastasen en corticosteroiden. Denomusab tegen bot metastasen is niet toegestaan.
2. grote operatie binnen 2 weken voor de start van de behandeling
3. deelname aan een trial met een onderzoeksproduct of -behandeling
4. patient met systematische, ongecontroleerde hersenmetastasen
5. eerdere radiotherapie op dezelfde borst of op dezelfde thoraxwand
6. bloedtransfusie in de 4 weken voorafgaande aan de studie behandeling
7. Voortschrijdende toxiciteit (CTC hoger en gelijk gr 2) met de uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere anti-kanker therapie.
8. QT-interval groter dan 470 msec
9. significante cardiovasculaire ziekte die wordt gedefinieerd door:
a. geschiedenis van hartproblemen gedefinieerd als NYHA class III
b. geschiedenis van onstabiele angina pectoris of myocardiaal infarct tot 3 maand voor de trial
c. aanwezigheid van ernstige hartklep problemen
d. aanwezigheid van ventrikel arythmia waarvoor behadeling noodzakelijk is.
e. oncontroleerbare hypertensie
10. patienten met een slechte medische conditie door:
a. niet maligne systeem ziekte
b. actieve, oncontroleerbare infectie waarvoor parenterale antibiotica
c. een serieuze, oncontroleerbare medische afwijking waarvan als voorbeeld (maar niet beperkt tot)
i. oncontrroleerbare toevallen
ii. instabiele ruggemerg compressie
iii. superieur vena cava syndroom
iv. uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT scan
v. enige psychiatrische afwijking waardoor informed consent niet mogelijk is.
11. enig psychologisch, familiaire, sociale of geografische conditie die deelname in de weg staat
12. patienten bekend met serologisch positief HPV en antivirale therapie krijgen
13. Patienten met bekende actieve Hepatitis B of C
14. Patienten met myelodysplastisch syndroom/ acute myeloid leukemie of waarden die MDS/AML suggeren
15. gastro-intestinale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van de studiemedicatie
16. gelijktijdige medicatie:
a. een vorige behandeling met een PARP-remmer, inclusief Olaparib
b. patienten die de volgende klasse van CYP3A4 remmers krijgen:
i. azole fungals
ii.: macrolide antibiotica's
iii: protease remmers
17. hypersensitiviteit van de olaparib
18. borstvoeding gevende vrouwen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-001586-40-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02227082 |
| CCMO | NL36278.031.13 |