Mesalazine voor colorectale kanker preventie programma bij Lynch syndroom

Colorectale kanker (CRC) is de tweede belangrijke oorzaak van overlijden door
kanker voor zowel vrouwen als mannen. Individuen met Lynch syndroom (LS) leven
onder constante bedreiging om kanker te ontwikkelen gedurende de volwassenheid.
LS individuen worden gedefinieerd als dragers van een mismatch repair (MMR)
genmutatie in MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2, en hebben 50%-80% lifetime risico
voor het ontwikkelen van CRC (colorectale kanker). De prevalentie van LS bij
patiënten met colorectale en endometrium kanker is ongeveer 1-4% [1,2].
Extrapolatie naar de gehele bevolking geeft een schatting van de incidentie van
LS van 1:2000 en 1:660. Er zijn zelfs hogere schattingen van de incidentie van
de populatie van ongeveer 1 op 370 [3]. Chemopreventie is een goed alternatief
voor LS familieleden.

Kankerpreventie van LS is in het verleden onderzocht. De CaPP2 studie heeft het
effect van 600 mg aspirine in een grote multinationale cohort onderzocht en
liet geen voordeel voor de primaire uitkomst zien. Een tweede post-hoc analyse
liet een statistisch significant effect zien, als een vertraagd respons [15],
en laat het probleem nog steeds onbeantwoord [16]. Omdat 600 mg aspirine
moeilijk voor een langere periode te verdragen is en het chemopreventieve
effect net zo hoog kan zijn als bij een lagere dosering, zijn de auteurs van de
CaPP2 begonnen met een follow-up studie om een lagere dosis aspirine te
vergelijken met 600 mg (CaPP3; communicatie John Burn). Maar deze lagere dosis
wordt ook geassocieerd met gastrointestinale zweren en bloedingen en daardoor
kan het moeilijk zijn om jongeren te overtuigen dit geneesmiddel voor de rest
van hun leven te gebruiken.

De ontwikkeling van kanker bij individuen met LS ontstaat door een
mutatiemechanisme genaamd microsateliet instabiliteit (MSI). Een manier om in
te grijpen met de ontwikkeling van kanker bij individuen met LS is het
verbeteren van de "replication fidelity" waardoor de snelheid van MSI wordt
gereduceerd. In vitro, mesalamine (5-ASA), een goed verdraagbaar medicijn dat
meer dan 30 jaar is gebruikt bij patiënten met collitis ulcerosa, reduceert MSI
door het verbeteren van de "replication fidelity"[5]. 5-ASA activeert een
replicatie checkpoint, hierbij is er meer tijd voor cellen om de S-fase te
passeren, dit leidt tot minder replicatie fouten [6]. Dit effect van 5-ASA is
specifiek voor de positie van de aminogroep [7], 3-ASA of 4-ASA heeft niet een
dergelijk effect en toepasbaar voor verschillende herhaalde sequenties zoals
mono- (inclusief TGFBR2 en ACVR2), di- en tetranucleotide herhalingen [8]. In
Msh2 loxP / loxP VILLIN-Cre muizen [9], die het best vergelijkbaar lijken bij
LS van de darmen, vermindert 5-ASA de incidentie tumoren, verscheidenheid en
het aantal mutaties in vijf geselecteerde microsatelliet herhalingen in het
normale mucosa [10]. Dergelijke chemopreventieve effect werd niet waargenomen
bij aspirine [11], die geen effect heeft op MSI [5].
5-ASA heeft minimale toxiciteit als het aan de dikke darm wordt geleverd door
middel van slow release formule en directe inactivering (N-geacetyleerd)
binnen het mucosa van de dikke darm. Het medicijn is niet systemisch actief.
Daardoor zou het voldoen aan alle voorwaarden voor een onderzoeksmedicatie voor
CRC preventie bij individuen met LS. Bovendien ondersteunen epidemiologische
gegevens zijn chemopreventieve eigenschappen bij de mens door reductie van het
risico op colorectale CRC bij patiënten met colitis ulcerosa [12]. Daar en
tegen, het is tot nu toe onduidelijk of dergelijk effect wordt veroorzaakt door
anti-inflammatoire of diverse anti-neoplastische eigenschappen [13].

Primaire doel:
* Onderzoeken of 5-ASA het voorkomen van goedaardige of kwaadaardige
colorectale neoplasie reduceert in vergelijking met placebo bij patiënten met
LS, gedetecteerd door colonoscopie tot aan het einde van de studie

Secundaire doel:
* Om te testen of 5-ASA het aantal gezwellen (tumormassa) en tumorprogressie
reduceert in vergelijking met placebo bij patiënten met LS aan het einde van de
studie. Geavanceerde adenomen worden gedefinieerd door een diameter van meer
dan 1 cm villeus of tubulovilleuze histologie of hooggradige dysplasie.
* Om te onderzoeken of de verschillen tussen 5-ASA effecten en placebo effecten
op het voorkomen van colonaire neoplasie, tumormassa of tumorprogressie
afhankelijk is van de geschiedenis van colorectale kanker, geslacht en
patiëntenleeftijd (LS patiënten jonger dan 45 jaar of 45 jaar en ouder).
* Om verschillen te onderzoeken tussen lage en hoge dosis 5-ASA met betrekking
tot het optreden van colorectale neoplasie, tumormassa en tumorgroei.

Het betreft een multicentrische, multinationale, gerandomiseerde, 3-armen,
dubbelblinde, fase II klinische studie met 2400mg 5-ASA, 1200mg 5-ASA of
placebo bij patiënten met LS gedurende twee jaar.

Screeningsbezoek: laboratoriumonderzoek (hematologie, klinische chemie, creatinine, amylase en lipase), zwangerschapstest, colonoscopie (colonoscopie is standaardonderzoek), serum en ontlasting. Afname totale hoeveelheid bloed is 16 ml. Randomisatie/controle bezoek: creatinine, amylase en lipase. Afname totale hoeveelheid bloed is 6 ml. 1 jaar controle bezoek: creatinine, amylase en lipase, colonoscopie (colonoscopie alleen indien patient gewend is om jaarlijks colonoscopie te hebben). Afname totale hoeveelheid bloed is 6 ml. Einde of studie bezoek: laboratoriumonderzoek (hematologie, klinische chemie, creatinine, amylase en lipase), colonoscopie (colonoscopie is standaardonderzoek), serum en ontlasting. Afname totale hoeveelheid bloed is 16 ml.

Belasting:
Er worden geen gevolgen of beperkingen op de levensstijl van de patiënt
verwacht. De patiënt dient eenmaal 2 tabletten per dag in de ochtend in te
nemen en dit te noteren in zijn patiëntendagboek. Iedere 5-7 weken tussen 2
bezoeken in krijgt de patiënt een telefoontje van zijn behandelend arts of een
verpleegkundige die betrokken is bij de studie. De patiënt dient elke 3 maanden
het ziekenhuis te bezoeken. Het is belangrijk dat de patiënt naar de geplande
bezoeken gaat en dat de geplande studieprocedures en testen worden uitgevoerd.
Het is ook belangrijk dat de patiënt de studiemedicatie inneemt zoals
voorgeschreven en dat de patiënt de studiemedicatie inname noteert in zijn
patiëntendagboek. Alle studiemedicatie die over is en alle potjes (ook de lege
potjes) dient de patiënt bij het eerste volgende bezoek in het ziekenhuis mee
te nemen. Het is ook belangrijk dat de patiënt de behandelend arts of
verpleegkundige die betrokken is bij de studie, informeert over alle andere
medicijnen die hij voor en tijdens de studie heeft gebruikt. Omdat sommige
medicijnen niet tijdens de studie zijn toegestaan dient de patiënt de geplande
behandelingen eerst met zijn behandelend arts te bespreken voordat hij begint
met het medicijn te gebruiken.

Risico
Mesalazine is zeer goed te verdragen. Zoals elke medicatie, kan de behandeling
met Mesalazine mogelijke bijwerkingen of andere aandoeningen veroorzaken.
Bekende bijwerkingen zijn zachte ontlasting, diarree, buikpijn, misselijkheid,
winderigheid, en minder vaak komen hoofdpijn en huiduitslag of andere
overgevoeligheidsreacties voor. Bij het afnemen van bloed kan de kans bestaan
op pijn, blauwe plekken en licht gevoel in het hoofd.