Risicofactoren voor het krijgen van dikkedarmkanker bij patienten met inflammatoire darmziekten die surveillance ondergaan: een prospectief cohort onderzoek

Patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), de ziekte van Crohn en Colitis
Ulcerosa, hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van colorectaal
carcinoom (CRC). Er wordt aangenomen dat de chronische ontsteking van het
colonslijmvlies de belangrijkste carcinogene factor is die zorgt voor het
ontstaan van CRC bij deze patiënten. Tegenwoordig wordt geadviseerd om
patiënten met IBD te screenen door middel van colonoscopie. Het doel hiervan is
voorstadia van CRC zoals dysplasie en CRC in een vroeg stadium te ontdekken en
te behandelen. Gedegen bewijs voor deze strategie ontbreekt echter, omdat de
effecten nooit in een prospectief gerandomiseerde studie zijn uitgezocht.
Verschillende studies laten zien dat het verhoogde risico van IBD patienten op
het krijgen van CRC afhankelijk is van bepaalde risicofactoren zoals ernst en
uitbreiding van de onsteking, een gelijktijdige diagnose van primair
scleroserende cholangitis en een positieve familie anamnese voor CRC. Recent
zijn de Britse richtlijnen voor surveillance bij IBD patienten aangepast
waarbij een aantal van deze risicofactoren gebruikt worden om patiënten te
stratificeren in een hoog, gemiddeld en laag risicogroep. Op basis van deze
risicostratificatie wordt het interval tussen opeenvolgende screenings
colonoscopieën bepaald. Deze strategie is echter alleen gebaseerd op
retrospectieve case-control studies die onderhevig zijn aan selectie en
publicatiebias. Prospectieve data omtrent het fenotype en genotype van
IBD-patienten wat geassocieerd is met een verhoogde kans op het krijgen van CRC
is daarom waardevol om de effectiviteit van surveillance te verbeteren in de
toekomst. De meest veelbelovende variabele op dit gebied is wellicht het
ontbreken van tekenen van ontsteking in het colon ten tijde van de surveillance
scopie. Retrospectieve data laten zien dat het risico op CRC vergelijkbaar is
met mensen zonder IBD voor deze patienten groep.
De effectiviteit van surveillance hangt af van de mate waarin voorlopers van
CRC zoals dysplasie de ontwikkeling van CRC kunnen voorspellen. Dit blijkt in
de praktijk een grote uitdaging. Allereerst is de detectie van dysplasie
afhankelijk van random biopten door het hele colon omdat dysplasie zich ook in
de vlakke mucosa kan bevinden. Ten tweede is de interpretatie van dysplasie
lastig voor een patholoog wat ervoor zorgt dat er geen consensus is over de
behandeling van dysplasie, met name laaggradige dysplasie. Het is daarom
belangrijk om nieuwe markers te vinden die de ontwikkeling van CRC voorspellen
om de effectiviteit van surveillance te verhogen. Een aantal studies over dit
onderwerp laten bemoedigende resultaten zien, met name voor de markers K-RAS en
P53 in biopten van het colon. De meeste studies vergelijken echter de expressie
van verschillende markers tussen patienten met en zonder CRC in een
cross-sectioneel onderzoek. Of deze tumormarkers het ontstaan van dysplasie of
CRC tijdens follow-up kunnen voorspellen in een setting van surveillance is nog
onbekend. Dezelfde tumormarkers kunnen ook geanalyseerd worden in het bloed en
de faeces van patienten, wat ervoor zou kunnen zorgen dat de invasieve en dure
colonoscopien niet meer nodig zijn.
Zoals hierboven beschreven, wordt gedacht dat het verhoogde risico op CRC in
IBD patiënten veroorzaakt wordt door chronische inflammatie in de colonmucosa.
Mucosale T cellen zijn cruciaal in het behouden van barrière functie en het
controleren van de fragiele balans tussen immuun activatie en immuun
tolerantie. Een verstoorde functie van darm T cellen lijkt een belangrijke rol
de spelen de (progressie van) IBD pathogenese. Het darmmilieu reguleert de
differentiatie, activatie en functie van mucosale T cellen strak, wat
resulteert in een unieke verzameling van (regulatoire) T cellen. Naast
immuunregulatie door de uitgebreid beschreven CD4+ Foxp3 regulatoire T cellen
(Treg) werd recent in een muismodel een nieuw mechanisme beschreven waarmee
CD4+ T cellen excessieve activatie in de darm vermijden. Dit mechanisme
resulteert in intestinale CD4+CD8aa T cellen, welke regulatoire eigenschappen
bezitten. Een recente studie heeft deze CD4+CD8aa T cellen met regulatoire
eigenschappen in de humane darm gekarakteriseerd, en IBD patiënten bleken
minder van deze cellen te hebben in de periferie en de darm. Het beschrijven
van de precieze fenotypische en functionele eigenschappen van effector en
regulatoire T cellen (inclusief specifiek de emerging regulatoire T cellen) in
IBD wordt gezien als een belangrijke uitdaging in IBD onderzoek, met name het
vertalen van concepten uit experimentele modellen naar de klinische setting
(dit is 1 van de onderzoeksprioriteiten benoemd door de Crohn*s and Colitis
Association of America).
Onze hypothese is dat CD4+CD8aa T cellen het darm *weefsel equivalent* zijn de
systemisch goed beschreven FoxP3 Treg en een cruciale rol spelen in
immunologische homeostase in de darm. Het analyseren van de verschillende
regulatoire T cel populaties in het bloed en het darmweefsel van IBD patiënten
heeft dan ook de potentie om aanknopingspunten te bieden voor nieuwe therapieën
die immuun tolerantie herstellen en het ontwikkelen van chronische inflammatie,
met mogelijk CRC tot gevolg, in IBD patiënten verhinderen.

1. Het identificeren van nieuwe en bevestigen van bekende risicofactoren voor
het ontwikkelen van colorectaal carcinoom bij IBD patienten in een prospectief
cohort IBD patienten die surveillance ondergaan.
2. Bewijs vergaren dat afwezigheid van tekenen van ontsteking in het colon
zorgt voor een afname in het ontstaan van neoplasie en dat dit geassocieerd is
met het gebruik van 5-ASA en anti-TNF onderhoudsbehandeling.
3. Het bepalen van de expressie van verschillende tumormarkers in colonbiopten,
bloed en faeces bij inclusie en bestudering van de correlatie met dysplasie en
colorectaal carcinoom tijdens follow-up.
4. Het bepalen van fenotypische, functionele en moleculaire eigenschappen van
humane intestinale en perifere bloed (regulatoire) T cel subsets van belang
voor chronische inflammatie, dysplasie en ontwikkeling van CRC in IBD
patienten, inclusief het onderzoeken van mogelijke associaties tussen de
ontwikkeling van CRC en de aan- of afwezigheid van specifieke (regulatoire) T
cel subsets.

IBD patienten die volgens de huidige richtlijnen surveillance voor CRC moeten
ondergaan en voldoen aan de in- en exclusiecriterea zullen door de behandelend
arts gevraagd worden deel te nemen aan de huidige studie. Als patienten
geinteresseerd zijn, ontvangen zij van de onderzoeker zowel mondelinge als
schriftelijke informatie over het onderzoek. Indien patienten besluiten deel te
nemen aan het onderzoek zal na het tekenen van informed consent een coloscopie
plaatsvinden. Tijdens deze coloscopie zullen in totaal 12 extra biopten genomen
worden voor latere analyse van tumormarker expressie. Voorafgaand aan de scopie
zal 20 ml bloed afgenomen worden. Daarnaast zal patienten gevraagd worden een
vragenlijst over dieet, medicatiegebruik en risicofactoren op het ontwikkelen
van CRC in te vullen. Tevens zullen de patienten gevraagd worden thuis een
monster van de ontlasting te verzamelen en mee te nemen. Conform de huidige
Britse richtlijnen voor surveillance zullen patienten daarna gestratificeerd
worden in een hoog, gemiddeld en laag risico groep, afhankelijk van de
bevindingen tijdens de scopie en de aanwezigheid van risicofactoren in het
verleden. Alle patienten zullen gedurende 5 jaar gevolgd worden waarbinnen zij
surveillance zullen ondergaan volgens de intervallen die beschreven staan in de
Britse richtlijnen. Tijdens elke surveillance scopie gedurende de studieperiode
zal opnieuw 20 ml bloed, 12 extra biopten en een monster van de ontlasting
gevraagd worden. Tevens dienen patienten een vragenlijst over medicatiegebruik
in te vullen.

- Voorafgaand aan de inclusie zal eenmaal telefonisch contact gezocht worden
met de patient om het onderzoek toe te lichten.
- Alle surveillance coloscopien zijn klinisch geindiceerd vanwege surveillance
voor CRC en vormen dus voor de deelnemende patienten geen aanvullende belasting.
- Tijdens alle surveillance coloscopien gedurende de studieperiode van 5 jaar
zullen 12 extra biopten genomen worden, wat een zeer kleine kans op een
nabloeding geeft en de duur van de coloscopie met enkele minuten zal verlengen.
- Tijdens alle surveillance coloscopien gedurende de studieperiode zal 20 ml
bloed afgenomen worden.
- Voorafgaand aan de eerste scopie zal patienten gevraagd worden een
vragenlijst over voeding, risicofactoren voor het krijgen van CRC en
medicatiegebruik in te vullen. De vragenlijst over medicatiegebruik dient ook
bij de volgende surveillance scopieen ingevuld te worden.
- Tijdens alle surveillance coloscopien gedurende de studieperiode zal aan
patienten gevraagd worden om thuis een monster van de ontlasting op te vangen
en dit mee te nemen ten tijde van de coloscopie.