Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde en open-label, multi-centrum follow-upstudie in twee perioden om de veiligheid en verdraagbaarheid van JNJ-54861911 op lange termijn te evalueren bij patiënten in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer

JNJ-54861911 is een BACE-remmer (BACEi) die wordt ontwikkeld door Janssen
Research and Development (JRD) voor de behandeling van het vroege stadium van
de ziekte van Alzheimer (AD). JNJ-54861911 werkt door de aanmaak van bèta-
amyloïd (BA) fragmenten te verminderen.
Deze fase 2-studie is een follow-upstudie voor patiënten in het vroeg stadium
(pre-dementie) van de ziekte van Alzheimer, d.w.z. patiënten beschreven onder
het initiële protocol bv. 54861911ALZ2002 als asymptomatisch met een risico op
alzheimerdementie16,54,59 maar ook patiënten met prodromale ziekte van
Alzheimer (pAD), die een klinische studie in fase 1b of fase 2 hebben voltooid
met JNJ-54861911. Deze fase 2-follow-upstudie wordt in de eerste plaats
uitgevoerd om de veiligheid en de verdraagbaarheid van JNJ-54861911 op langere
termijn te onderzoeken, verder dan de eerste klinische studies die langdurige
behandeling met JNJ 54861911 ondersteunen. Deze follow-upstudie gaat door
totdat de goedkeuring van JNJ-54861911 is toegekend of totdat dringende
veiligheidsproblemen optreden zoals gedefinieerd door het Data Review Committee
(DRC), die de beëindiging van het onderzoek zouden rechtvaardigen. Door de
mogelijk lange behandelingsduur in vergelijking met de voorgaande protocollen
is de kans groter dat de proefpersonen die deelnemen aan deze follow-upstudie
klinisch voordeel ervaren.

De primaire doelstelling van deze studie is om de veiligheid en
verdraagbaarheid op lange termijn van JNJ-54861911 te evalueren bij patiënten
met een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer die een klinische studie in
fase 1b of fase 2 met JNJ 54861911 hebben voltooid (bv. studie
54861911ALZ2002), en die bereid zijn om de hen toegewezen behandeling voort te
zetten.

De secundaire doelstellingen van deze studie bij patiënten in het vroeg stadium
van de ziekte van Alzheimer zijn:
* Het behoud beoordelen van de effecten van JNJ 54861911 op de markers van de
A*-verwerking (A*1-37, A*1-38, A*1-40, A*1-42) in cerebrospinale vloeistof
(CSF) en plasma.
* De relatie met de veiligheid beoordelen van de veranderingen in A*-species
(A*1-37, A*1-38, A*1-40, A*1-42) in CSF en plasma.
* De veranderingen beoordelen in CSF p-tau, t-tau en/of bijkomende alternatieve
biomarkers van neurodegeneratie na langdurige behandeling met JNJ-54861911.
* De plasma- en CSF-farmacokinetiek van JNJ-54861911 beoordelen in een
patiëntpopulatie met behulp van een populatie-FK-aanpak en de relatie
onderzoeken met de parameters voor werkzaamheid en veiligheid.
* Permanente toegang bieden tot JNJ-54861911.

De verkennende doelstellingen zijn:
* Onderzoeken of JNJ 54861911 de snelheid van de cognitieve achteruitgang en
van de achteruitgang van de gepercipieerde cognitieve functie en de prestaties
van de dagelijkse activiteiten kan vertragen.
* De jaarlijkse conversiesnelheid beoordelen van de proefpersonen die werden
behandeld met JNJ-54861911 in de verschillende stadia / fasen van de ziekte van
Alzheimer.
* De mogelijke verhouding onderzoeken van markers van neurodegeneratie
(volumetrische magnetische resonantiebeeldvorming [MRI], CSF t-tau of p-tau)
met de cognitieve achteruitgang en/of respons op behandeling van JNJ 54861911.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en open-label,
multicentrische studie met parallelle groepen in twee perioden waarin in de
eerste plaats de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn wordt
onderzocht van JNJ-54861911 bij proefpersonen in het vroeg stadium van de
ziekte van Alzheimer, die een klinische studie in fase 1b of fase 2 met
JNJ-54861911 hebben voltooid.
Deze follow-upstudie zal een poliklinische studie zijn. Het Tijds- en
gebeurtenissenschema geeft een overzicht van de bezoekfrequentie en evaluaties
die bij elk bezoek worden uitgevoerd.
Voor proefpersonen die deelnemen aan deze follow-upstudie zal de studie bestaan
uit een screeningsfase en 2 opeenvolgende behandelingsperioden. Dat zijn een
geblindeerde behandelingsfase van 12 maanden (Behandelingsperiode 1
[placebogecontroleerd]) en een open-label behandelingsfase (Behandelingsperiode
2 [actief]), gevolgd door een bezoek *Einde behandeling*. De behandeling in
periode 2 zal doorgaan tot de registratie van JNJ-54861911, tenzij
veiligheidsproblemen zouden ontstaan zoals bepaald door het DRC, die de
beëindiging van de studie zouden rechtvaardigen.
Patiënten in het vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer, ingeschreven in
lopende of toekomstige klinische studies met JNJ-54861911 (fase 1b of fase
2-studies) krijgen de mogelijkheid om deel te nemen aan deze follow-upstudie na
voltooiing van hun behandelingsperiode onder het voorgaande (parent) protocol.
Patiënten die deelnemen aan deze follow-upstudie hoeven het bezoek *Einde
behandeling* (follow-up) in het kader van het *initiële protocol* niet af te
leggen.
De inschrijving in de follow-upstudie moet zo spoedig mogelijk worden voltooid
(Dag 1 Behandelingsperiode 1) maar uiterlijk binnen de 6 weken na afronding van
hun behandelingsperiode onder het initiële protocol van de momenteel lopende of
eventuele toekomstige studies in fase 1b of fase 2 met JNJ- 54861911.
Als gevolg daarvan wordt momenteel geen maximumaantal bepaald van patiënten in
het vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer die worden ingeschreven.
Patiënten zullen het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en
tijdens de screeningsfase worden gescreend op geschiktheid. Om in aanmerking te
komen voor deze studie moeten de patiënten hun behandelingsperiode onlangs
hebben afgerond zoals beschreven in het initiële protocol in studie
54861911ALZ2002 of in eventuele toekomstige klinische studies met JNJ-54861911
in fase 1b of fase 2.
In aanmerking komende deelnemers die in deze follow-upstudie zijn opgenomen,
krijgen ofwel JNJ-54861911 (10 mg of 25 mg eenmaal daags) ofwel placebo
(eenmaal daags). De patiënten zullen hun huidige behandelingsregime van de
JNJ-54861911-voorgaande studie voortzetten (bv. voor 54861911ALZ2002: placebo
of JNJ-54861911) voor een periode van 52 weken (12 maanden)
(Behandelingsperiode 1; placebogecontroleerd). Patiënten die onder het initiële
protocol een andere actieve dosis hebben gekregen dan die van 10 mg of 25 mg
JNJ-54861911, zullen de dichtstbijliggende dosis krijgen die beschikbaar is in
Behandelingsperiode 1 (10 mg of 25 mg JNJ-54861911, d.w.z. patiënten die 50 mg
kregen in de studie 54861911ALZ2002 zullen 25 mg JNJ-54861911 krijgen).
Na de eerste behandelingsperiode van 52 weken (12 maanden) (Behandelingsperiode
1) in deze follow-upstudie zullen de patiënten die placebo kregen in
Behandelingsperiode 1 worden gerandomiseerd, met een gelijke kans om een van de
twee actieve JNJ-54861911-doses te krijgen (dat is 5 mg JNJ-54861911 eenmaal
daags of 25 mg JNJ-54861911 eenmaal daags) voor continue behandeling in
Behandelingsperiode 2. Dat betekent dat alle patiënten in Behandelingsperiode 2
actieve (JNJ-54861911) (open-label) behandeling zullen krijgen.
Bij patiënten die 10 mg JNJ-54861911 per dag kregen, zal hun dosis verlaagd
worden tot 5 mg JNJ-54861911 per dag en dit om de dosis te harmoniseren
doorheen het volledige fase 2b/3 programma. patiënten die 25 mg per dag kregen
zullen aan deze dosis verder behandeld worden.

Tijdens de behandelingsfasen (Behandelingsperiode 1 en Behandelingsperiode 2)
zal in de eerste plaats de veiligheid en verdraagbaarheid regelmatig worden
gecontroleerd (bv. MRI, lichamelijk en neurologisch onderzoek,
risicobeoordeling suïcidaliteit, vitale functies, 12-lead elektrocardiogram
(ECG), de veiligheidslabo's, dermatologische en oogheelkundige onderzoeken,
enz). De farmacokinetische (CSF en plasma) en farmacodynamische (FD) effecten
zullen worden onderzocht aan de hand van biomarkers (vloeistof [CSF en
plasmamonsters] en beeldvorming [volumetrische MRI]) op de tijdpunten vermeld
in het Tijds- en gebeurtenissenschema. Daarnaast zullen de effecten van
JNJ-54861911 op de cognitie (bv. Repeatable Battery for the Assessment of
Neuropsychological Status (RBANS), Mini Mental State Examination (MMSE) en
California Verbal Learning Test - Tweede editie [CVLT-II]) regelmatig worden
beoordeeld. De klinische toestand van de patiënt zal tijdens de studie worden
beoordeeld aan de hand van de Clinical Dementia Rating Scale (CDR). De
onderzoekers zullen de patiënten volgen en beoordelen op ziekteprogressie.
Patiënten in het vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer, die tijdens de
inschrijving voor deze follow-upstudie dementie ontwikkelen door AD, zullen in
de studie mogen blijven, behalve als uit nieuwe gegevens blijkt dat een
continue behandeling mogelijk schadelijk kan zijn.
Een bezoek (of telefoontje) *Einde behandeling* voor een veiligheidsbeoordeling
moet ongeveer 30 dagen na de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel
plaatsvinden. De studie wordt beschouwd als afgerond bij de laatste
veiligheidsbeoordeling *Einde behandeling* voor de laatste patiënt die
deelneemt aan de studie, of na een besluit van de sponsor om de studie te
beëindigen.
Het Tijds- en gebeurtenissenschema geeft een overzicht van de bezoekfrequentie
en de evaluaties die in elke behandelingsperiode moeten worden uitgevoerd.
Alle ernstige bijwerkingen (SAE) moeten door het personeel van het
studiecentrum worden gemeld binnen de 24 uur na hun kennisneming van de
gebeurtenis, zoals beschreven in het protocol.
Er zal een DRC worden opgericht om de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens
of andere relevante gegevens op een permanente basis te controleren met het oog
op de permanente veiligheid van de patiënten die deelnemen aan deze studie.
Bovendien kan een Interim Analysis Committee op elk moment een tussentijdse
herziening uitvoeren van blinde of niet-blinde gegevens, zoals beschreven in
paragraaf 11.6, *Tussentijdse analyse*, van het protocol.

De studiemedicatie zal worden verstrekt in de vorm van JNJ-54861911-tabletten, in een dosis van 5 mg en 25 mg en placebo, in blisters verpakt. Alle tabletten (JNJ-54861911 / placebo) zien er hetzelfde uit. In aanmerking komende patiënten die in deze follw-upstudie worden ingeschreven, zullen aan 2 opeenvolgende behandelingsfasen / perioden deelnemen zoals hierboven beschreven, dat wil zeggen: > Behandelingsperiode 1: een placebogecontroleerde, dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken (12 maanden). In aanmerking komende patiënten die in deze follow-upstudie worden ingeschreven, krijgen ofwel JNJ-54861911 (10 mg of 25 mg eenmaal daags) ofwel placebo (eenmaal daags). De patiënten zullen hun huidige behandelingsregime, dat hen onder het initiële protocol werd toegewezen, blijven voortzetten (placebo, 10 mg of 25 mg JNJ-54861911 eenmaal daags). Patiënten die onder het initiële protocol een andere actieve dosis hebben gekregen dan die van 10 mg of 25 mg JNJ-54861911, zullen de dichtstbijliggende dosis krijgen die beschikbaar is in Behandelingsperiode 1 (d.w.z. patiënten die 50 mg kregen in de studie 54861911ALZ2002 zullen 25 mg JNJ-54861911 krijgen). > Behandelingsperiode 2: een open-label behandelingsperiode waarin proefpersonen die in Periode 1 een placebo kregen, zullen worden gerandomiseerd met een gelijke kans op één van de twee dosissen JNJ-54861911, d.w.z. 5 mg JNJ-54861911 eenmaal daags of 25 mg JNJ-54861911 eenmaal daags. Patiënten die JNJ-54861911 kregen in Behandelingsperiode 1 zullen hun behandeling open-label voortzetten in Behandelingsperiode 2. Gedurende de hele studie (Behandelingsperiode 1 en behandelingsperiode 2) zullen de patiënten eenmaal daags (QD) het studiegeneesmiddel (JNJ-54861911/placebo) zelf innemen met een glas niet-koolzuurhoudend water, 's ochtends na het ontbijt of na een lichte snack, volgens de instructies van de onderzoeker. Tijdens de geplande bezoeken zullen de patiënten hun studiemedicatie ter plaatse zelf innemen, zoals hierboven beschreven. Op dag 1 zal het studiegeneesmiddel worden toegediend na de voltooiing van de volledige predosisbeoordeling, wat niet beperkt zal zijn tot de ochtenduren. Als de patiënt vóór 14 u. beseft dat hij/zij vergat de dagelijkse dosis in te nemen, zal hij/zij worden geïnstrueerd om de dagelijkse dosering nog in te nemen, zelfs als het laat is (vóór 14 u.). Als de patiënt na 14 u. beseft dat hij/zij vergat de dagelijkse dosis in te nemen, zal hij/zij worden geïnstrueerd om de dagelijkse dosering niet meer in te nemen, maar om de toediening de volgende dag te hernemen. Patiënten die geen therapietrouw meer kunnen garanderen naar het oordeel van de onderzoeker (bijvoorbeeld als gevolg van progressie naar dementie) moeten hulp krijgen bij het nemen en toedienen van de studiemedicatie (bv. mantelzorger of verpleegkundige). Patiënten die geen hulp kunnen krijgen, moeten de behandeling stopzetten en uit de studie worden teruggetrokken.

In 12 eerdere klinische onderzoeken met JNJ-54861911 bij mensen varieerde de
toediening van een eenmalige dosis tot dagelijkse toediening gedurende 1 maand.
In deze onderzoeken werden geen specifieke risico's vastgesteld. Zelfs de meest
voorkomende bijwerkingen kwamen niet veelvuldig voor, tussen 2 en 4%
(verstopping, diarree, braken, vermoeidheid, neus-keelontsteking of
verkoudheid, spierstijfheid en slaperigheid); men veronderstelt dat er geen of
een twijfelachtig verband was met JNJ-54861911. Hoofdpijn werd gezien bij tot
20-30% van de deelnemers, maar dat hield hoogstwaarschijnlijk verband met het
afnemen van hersen- en ruggenmergvloeistof; het is een bekende bijwerking van
deze procedure. Over het geheel genomen is de conclusie van deze onderzoeken
dat JNJ-54861911 veilig was en goed werd verdragen gedurende de onderzochte
behandelingsperioden.
Op basis van proefdieronderzoek in muizen, ratten en honden kunnen mogelijke
bijwerkingen van JNJ 54861911 bij mensen zijn:
* Epileptische aanval
* Lichter worden van haar en huid
Deze bijwerkingen zijn alleen waargenomen bij hogere dosissen. In een
veiligheidsonderzoek bij honden met een duur van 1 maand werden kortdurende
stuiptrekkingen (convulsies) en schudbewegingen (tremoren) gemeld binnen 2 uur
na toediening. De hoogste dosis die u in dit onderzoek zou kunnen krijgen is 50
mg/dag. De bloedspiegels in een eerder onderzoek bij mensen die 25 mg/dag
kregen waren ongeveer 30 keer lager dan de spiegels die de convulsies
veroorzaakten bij honden. Het lichter worden van lichaamshaar werd niet in alle
experimenten gezien en ook alleen maar bij zeer hoge dosissen. Het is niet
waargenomen in eerdere onderzoeken met JNJ-54861911 bij de mens. Gedetailleerde
huidonderzoeken met foto*s van uw gezicht, met inbegrip van uw haar, zijn
onderdeel van dit onderzoek om te kijken of er een verband is tussen
verkleuring en JNJ-54861911.
Mogelijk zijn er risico*s verbonden aan het gebruik van JNJ-54861911 die nog
niet bekend zijn. Soms krijgt de opdrachtgever tijdens het onderzoek nieuwe
informatie over het onderzoeksmiddel. Het is mogelijk dat u op basis van deze
informatie besluit dat u niet langer aan het onderzoek wilt deelnemen. Mocht er
nieuwe informatie worden ontdekt, dan zal uw onderzoeksarts u dat onmiddellijk
melden.

Bijwerkingen van de testen:
* Bloedafname: een bloedafname kan een blauwe plek veroorzaken op de plaats
waar de naald in de huid gaat. Sommige mensen vallen flauw als er bloed wordt
geprikt, en in zeldzame gevallen ontstaat er een infectie.
* ECG: over het algemeen zijn er geen risico*s verbonden aan het maken van een
ECG. De pleisters kunnen aan uw huid trekken of roodheid of jeuk veroorzaken.
* CSF-bemonstering: De zeer kleine naald die wordt gebruikt om CSF af te nemen,
komt nooit in contact met het ruggenmerg. Bij het inbrengen van de naald kunnen
de zenuwwortels worden geïrriteerd. Dat kan een gevoel van kietelen,
tintelingen, branden, prikken, of gevoelloosheid van de huid veroorzaken. De
terugtrekking van de naald leidt tot ontspanning van de zenuwwortel en het
einde van de symptomen. Er kan een licht ongemak zijn of blauwe plekken op de
huid waar de naald werd ingebracht, vergelijkbaar met wat kan optreden wanneer
men bloed doneert. In minder dan 10% van de gevallen hebben mensen hoofdpijn
gemeld, die meestal overgaat bij behandeling met voorschriftvrije pijnstillers.
In zeer zeldzame gevallen kan meer ernstige hoofdpijn optreden. Alle
voorzorgsmaatregelen zijn genomen om op mogelijke problemen te anticiperen en
eventuele risico's te minimaliseren.
* MRI: er is niets bekend over risico*s of bijwerkingen van het nemen van een
MRI. In dit onderzoek wordt geen contrastmiddel gebruikt. Vertel uw
onderzoeksarts als u metalen implantaten heeft, zoals gebitsprotheses,
gewrichtsprothesen of een pacemaker.
* OCT: er is niets bekend over risico*s of bijwerkingen van het nemen van een
OCT. Indien tijdens het nemen van een OCT pupilverwijdende oogdruppels worden
gebruikt, kan dit tot enkele uren na de procedure een effect hebben op uw
vermogen om auto te rijden of te werken.
* Risico van informatie over biomarkertest: Tijdens de screening zullen
biomarkertesten worden uitgevoerd. Het resultaat kan een groter risico op de
ziekte van Alzheimer aangeven. Alleen biomarkerpositieve patiënten zullen
deelnemen aan de studie. Uw arts kan u informeren over de gevolgen en u kunt
met hem/haar bespreken of u deze informatie wilt weten of niet. Als u besluit
dat u deze informatie niet wilt weten, kunt u uw deelname aan de studie opnieuw
overwegen.