Uniforme FDG-PET gestuurde graduele dosis prescriptie ter vermindering van late toxiciteit (UPGRADE-RT): een gerandomiseerde studie met dosis reductie voor electieve bestraling van de hals bij hoofd-halstumoren.

Doorgaans wordt bij radiotherapie voor hoofd-halstumoren gebruik gemaakt van 2
dosisniveaus. Een hoge *boost dosis* om macroscopische tumor te behandelen en
een lagere *electieve dosis* om occulte metastase in cervicale lymfeklieren te
behandelen.
De huidige electieve dosis is gebaseerd op literatuur uit de jaren *50. In die
tijd bestond diagnostisch onderzoek naar cervicale lymfekliermetastasen enkel
uit palpatie van de hals. Tegenwoordig kunnen steeds kleinere metastasen
gediagnosticeerd worden dankzij de hoge resolutie van moderne diagnostische
beeldvorming. Dit heeft als gevolg dat de occulte tumorload in radiologisch
negatieve lymfeklieren tegenwoordig kleiner is dan in de jaren *50.

Omdat de dosis die nodig is om occulte ziekte te controleren afhankelijk is van
de occulte tumorload, is de electieve dosis tegenwoordig zeer waarschijnlijk
hoger dan nodig is. Om deze zelfde reden, zou het veel logischer zijn om de
huidige binaire dosis prescriptie te vervangen door een meer graduele dosis
prescriptie die evenredig is aan occulte tumorload.
De FDG-PET-scan kan een dergelijke graduele dosis prescriptie sturen omdat
FDG-uptake als surrogaat parameter voor tumorceldichtheid beschouwd kan worden.
De waarde van de FDG-PET-scan ligt in deze context in de *risk-assessment* van
cervicale lymfeklieren. Het is aannemelijk dat middelgrote lymfeklieren met een
matige FDG-uptake niet de hoogste boost dosis nodig hebben omdat de tumorload
zeer waarschijnlijk beperkt is. Een lager tussenliggend dosisniveau kan
voldoende zijn voor dergelijke lymfeklieren.

Bilaterale (electieve) radiotherapie van cervicale lymfeklieren draagt op een
dosis afhankelijke manier bij aan dysfagie, xerostomie en hypothyreoïdie. Deze
vaak irreversibele bijwerkingen zijn berucht om het negatieve effect op de
kwaliteit van leven na behandeling.

De UPGRADE-RT studie evalueert of het verlagen van de electieve dosis en het
toevoegen van een tussenliggend dosisniveau bij radiotherapie voor
hoofd-halstumoren resulteert in minder toxiciteit en een betere kwaliteit van
leven na de behandeling (morbiditeit) terwijl het aantal recidieven in de
electief behandelde hals niet mag toenemen (veiligheid).

UPGRADE-RT is een multicenter, fase III, enkel blinde, gerandomiseerde en
gecontroleerde studie.
In totaal worden 300 patiënten met een hoofd-halstumor gerandomiseerd in de
verhouding 2:1 naar de volgende behandel-armen:
- FDG-PET gestuurde graduele dosis prescriptie (interventie arm) (n=200)
- Standaard dosis prescriptie (controle arm) (n=100)

Alle patiënten worden behandeld met geaccelereerde radiotherapie (34 fracties in 5.5 weken) middels een IMRT/VMAT met SIB techniek, onafhankelijk van de randomisatie. Bij randomisatie naar de interventie arm wordt de electieve dosis verlaagd. Middelgrote lymfe klieren die geïdentificeerd worden met behulp van de FDG-PET-scan worden behandeld met een tussenliggend dosis niveau. Interpretatie van de FDG-PET scan geschiedt door middel van gestandaardiseerde methoden. Bij randomisatie naar de controle arm wordt behandeld met de standaard electieve dosis. Er is geen tussenliggend dosis niveau voor middelgrote lymfe klieren. Interpretatie van de FDG-PET-scan geschiedt door middel van visuele interpretatie.

Een mogelijk risico van deze studie is dat als gevolg van het verlagen van de
electieve dosis meer recidieven optreden in electief behandelde lymfeklieren.
Met de huidige standaard behandeling is deze kans ongeveer 5% na 2 jaar na
behandeling.
Dosis response berekeningen laten een vergelijkbare kans op recidief zien bij
een electieve dosis van 34 Gy (in fracties van 2 Gy) wanneer de detectiegrens
5mm in diameter bedraagt voor cervicale lymfekliermetastasen. Om deze reden
wordt de kans zeer gering geacht dat het recidiefpercentage zal toenemen
ondanks een reductie van de electieve dosis.
Mocht er toch een regionaal recidief optreden, dan kan dit alsnog middels een
halsklierdissectie behandeld worden waarna genezing nog steeds mogelijk blijft.

Het verlagen van de electieve bestralingsdosis heeft tegelijkertijd veel
voordelen.
Permanente bijwerkingen zoals xerostomie, dysfagie en hypothyreoïdie kunnen
minder ernstig van aard zijn of zelfs voorkomen worden. Dit zijn belangrijke
factoren die bijdragen aan een verslechtering van de kwaliteit van leven.
Derhalve wordt verwacht dat de kwaliteit van leven beter zal zijn bij
behandeling met een lagere electieve dosis in vergelijk met de reguliere
behandeling.

Gedurende de studie zal de toxiciteit van de behandeling kwantitatief en
kwalitatief geëvalueerd worden. Patiënten wordt gevraagd om kwaliteit van leven
vragenlijsten in te vullen en om niet-invasieve onderzoeken te ondergaan om de
slikfunctie en speekselklierfunctie te bepalen.*