De gallige darm: de relatie tussen gal en darm in het ontstaan van galwegatresie en galwegatresie gerelateerde leverfibrose. Een exploratief onderzoek.

Galwegatresie is een zeldzame ziekte die optreedt binnen enkele weken na de
geboorte. Een nog onbekende oorzaak (virale infectie?) leidt tot het
verlittekenen van de galwegen, gevolgd door galophoping in de lever en de
daarmee gepaard gaande leverschade. De enige optie met kans op genezing is het
chirurgisch herstellen van de galwegen via de zogenaamde 'Kasai' procedure. Dit
is de enige mogelijkheid om een levertransplantatie te vermijden of in ieder
geval uit te stellen. Door middel van deze operatie lukt het in ca. 55% van de
gevallen de galafvloed uit de lever weer op gang te krijgen. Maar ondanks een
succesvolle Kasai is de leverschade progressief in het merendeel van de
gevallen, leidend tot leverfalen. Een levertransplantatie is dan het enige
redmiddel. Transplantatie is noodzakelijk in 70% van alle kinderen met
galwegatresie, waarmee galwegatresie de belangrijkste indicatie voor
levertransplantatie op de kinderleeftijd is. De oorzaak voor de snel
progressieve fibrose is nog onbekend. Het identificeren van de pro-fibrotische
factoren die bij galwegatresie een rol spelen biedt mogelijk ook
aanknopingspunten voor nieuwe vormen van behandeling die een
levertransplantatie kunnen uitstellen of zelfs voorkomen. Het resultaat van dit
onderzoek kan ook van belang zijn voor andere ziekten van de lever of de
galwegen bij zowel kinderen als volwassenen.

De lever wordt continu blootgesteld aan stoffen uit de darm. Gezonde individuen
ontwikkelen toleratie voor deze stoffen. Vatbare kinderen kunnen mogelijk geen
tolerantie opbouwen, of worden blootgesteld aan grotere hoeveelheden van deze
'danger signals' uit de darm omdat hun darm als het ware 'lek' is waardoor er
meer stoffen uit de darm in de bloedbaan komen. Verlittekening van de galwegen
vermindert de galstroom naar de darm. De afwezigheid van gal in de darm leidt
tot veranderingen in zowel de darmwand als in de microbiota in de darm. Dit
leidt weer tot een toegenomen translocatie van schadelijke stoffen uit de darm
de bloedbaan in. Als deze stoffen de lever bereiken verergeren ze de
ontstekingsreactie, wat weet tot minder gal naar de darm leidt: een vicieuze
cirkel.

Activatie van bepaalde receptoren op immuuncellen en galwegcellen (zogenaamde
Toll-like-receptoren, TLR) activeren de leverfibrose als bepaalde 'danger
signals' aan deze receptoren binden. Er zijn verschillende van deze TLRs, die
elk een ander 'danger signal'' binden. Door te onderzoeken welke TLR bij
galwegatresie geactiveerd is kunnen we inzicht krijgen in de mogelijke oorzaak
van de ziekte.

Galwegatresie wordt door velen beschouwd als het resultaat van een onbekend
perinataal (infectieus?) insult, wat leidt tot een ongebreidelde immuunrespons
gericht tegen de galwegcel. In mijn visie is galwegatresie en de aan
galwegatresie gerelateerde leverfibrose het gevolg van een overactivatie van
het immuunsysteem, getriggerd door continue expositie aan 'danger signals' uit
de darm. Deze 'lekkende darm' kan het gevolg zijn van het niet of minder goed
functioneren van de zgn 'tight junctions', de sluizen tussen de
darmwandcellen. Een andere oorzaak kan liggen in een verandering van het
microbioom (de bacterien) in de darm.

Om de oorzaak van galwegatresie te onderzoeken zullen we in de lever
onderzoeken welke TLR is geactiveerd. OM de hypothese dat gedurende het
ontstaan van galwegatresie en de daarmee gepaard gaande fibrose er ook sprake
is van een 'lekkende darm' en/of een verandering van het microbioom zullen we
humaan materiaal gebruiken om translocatie markers in het bloed, het
functioneren van de tight junctions en het microbioom te testen. Gegevens
zullen worden gecorreleerd aan klinische uitkomsten zoals de mate van
leverfibrose, het klaren van de geelzucht en transplantatie-vrije overleving.
PAtienten met galwegatresie zullen worden vergeleken met kinderen met een
andere ziekte van de lever of de galwegen zoals kinderen met een
choledochuscyste of PFIC/Alagille (deze hebben wel leverschade maar in
tegenstelling tot kinderen met galwegatresie wel gal in de darm en minder
inflammatie in de lever), evenals met 30 gezonde controle patienten (kinderen
met: een liesbreuk / dunne darmstoma - die zijn even oud als kinderen met
galwegatresie) en galwegatresie patienten die wel een transplantatie moeten
ondergaan zullen vergeleken worden met kinderen met galwegatresie die overleven
met eigen lever. Dit geeft inzicht in de relatie tussen darmbacterien,
darmwandintegriteit en de progressie van leverfibrose.

prospectief, exploratief onderzoek

Er is noch belasting nog risico voor de kinderen. Er zijn geen extra invasieve
handelingen zoals biopten of venapuncties. Het verzamelen van ontlasting uit de
luier is ook niet belastend. Gedurende de Kasai procedure of welke andere
procedure dan ook voor een leverziekte waarbij een Roux-Y reconstructie wordt
uitgevoerd kan zonder enige moeite een klein gedeelte van de darm (waar de
nietjes in zitten - en wat anders weggegooid wordt) worden bewaard voor
onderzoek. Dit geldt ook voor de darm tijdens een partiele externe biliaire
diversie (PEBD) voor PFIC/Alagille. Ook bij de controlegroep voor darmweefsel
(kinderen met een dunne darmstoma) zal een stukje 'waste material' worden
bewaard. Meestal wordt het laatste stukje darm vlak voor het stoma (1/2 - 1 cm)
en/of de slijmfistel weggehaald om in *schoon en vers* darmweefsel een
verbinding te kunnen leggen. Dit weefsel is onbruikbaar en wordt normaliter
vernietigd. TIjdens al deze procedures wordt per definitie een biopsie van de
lever genomen. Een klein deel van dit biopt zal gebruikt worden voor het
huidige onderzoek. Dit geldt ook voor het afnemen van ascites en het reseceren
van een lymfeklier gedurende de operatie: ook dit is routine zorg en daarmee
niet belastend.

Het verzamelen van poep uit een luier is niet belastend of risicovol. Bij
kinderen die een liesbreuk operatie ondergaan wordt standaard een infuus
geprikt. Direct na het prikken van dit infuus zal wat bloed worden afgenomen.
Dit is dus ook geen belasting en vormt geen risico.Dit geldt ook voor het bloed
dat we verkrijgen bij de kinderen met een leverziekte: dit zal afgenomen worden
tijden een routine bloedafname.

Daar galwegatresie (evenals de andere lever-/galwegziekten uit dit onderzoek)
alleen op de jongste kinderleeftijd voorkomt is het onmogelijk dit onderzoek
uit te voeren op volwassenen.