Respons op mineralo-corticoide receptor antagonist middels bioprofiling bij de preventie van hartfalen. Een proof of concept klinische studie binnen het EU FP 7 HOMAGE programma « Heart OMics in AGing »

Ondanks vooruitgang in behandeling, blijft de prognose slecht voor patiënten
met hartfalen. Preventie is het meest efficiënt wanneer het gericht is op
patiënten met verhoogd risico en wanneer het is gericht is op patiënten die
meest waarschijnlijk zullen reageren op de behandeling. Een belangrijke
determinant voor de overgang naar hartfalen is een verhoging in myocardiaal en
vasculair collageen gehalte (fibrosis). In patiënten met hypertensie en
diabetes, twee belangrijke risico factoren voor hartfalen, komen veranderingen
in biomarkers voor fibrose voor, voordat hartfalen zich klinisch openbaart.
Deze markers zijn ook gerelateerd aan de prognose.

In de algemene populatie is Galectin-3 (Gal-3), een mogelijke marker voor
fibrose, geassocieerd met cardiovasculaire risicofactoren, en voorspelt de
ontwikkeling van hartfalen. In diermodellen speelt Gal-3 een sleutelrol voor
aldosteron-geïnduceerde CV- en nierfibrose en nierfalen.

Onze hypothese is dat de mineralocorticoid receptor antagonist (MRA),
spironolactone, hartfalen kan voorkomen door te acteren op de extracellulaire
matrix remodellering, vooral in patiënten met actieve fibrogenese, dit wordt
bepaald aan de hand van (hoge) Gal-3 waarden. De ratio tussen voordelen en
nadelen voor spironolacton kunnen hoger zijn in patiënten met hogere
concentraties Gal-3 ten opzichte van patiënten met een lage concentratie.

Doel van de studie: Te onderzoeken of spironolacton de extra cellulaire matrix
positief kan veranderen, dit wordt gedaan door veranderingen in de fibrose
bio-marker Procollagen Type III N-Terminale Peptide (PIIINP) te bepalen, in
patiënten met verhoogd risico op ontwikkelen van hartfalen en om te kijken of
dit effect groter is in patiënten met verhoogde plasma concentraties van Gal-3.

Secundair doel: De interactie tussen spironolacton en plasma concentratie van
Gal-3 te onderzoeken:
-op cardiale remodellering, vast te stellen via echocardiografie, omvattende
linker atrium volume, linker ventrikel massa, Doppler metingen van linker en
rechter ventrikel functie.
-op cardiorespiratoire prestatie gedurende inspanning
-op N-terminale pro-B-type natriuretische peptide (NT_ProBNP), een bepaling
voor haemodynamische stress.
-op clinische uitkomsten voor ontwikkeling van HF or boezemfibrilleren,
niet-fataal myocard infarct, beroerte of CV overlijden.

Beschrijving van de interactie tussen de veranderingen in PIINP, Procollagen
Type 1C terminaal peptide (PICP), 1-collageen telopeptide (ICTP) en baseline
waarden van Gal-3 en/of andere biomarkers betrokken bij het aan aldosteron
gerelateerde fibrose proces, onder andere:
-Cardiotrophine-1
- In serum opgelost interleukin-1 receptor family member (ST-2)
- Neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocalin (NGAL)
-Andere omics-gebaseerde biomarkers, waaronder genomische, momenteel onder
klinische evaluatie in de andere HOMAGE workpackages.

PROBE - Open label gerandomiseerde klinische trial met geblindeerde evaluatie
(phase II)

Experimentele groep: Spironolacton getitreerd van 25 mg per dag (in sommige gevallen om de dag) tot 50 mg per dag, aangepast (verlaagde dosering, stoppen of opnieuw starten met de dosering) volgens een gespecificeerde algoritme afhankelijk van het optreden/ verdwijnen van hyperkaleamie en/ of verslechtering van nier functie. Controle groep_ achtergrond therapie, geen extra behandeling Achtergrond behandeling kan bestaan uit elk middel anders dan loop diuretica of kalium sparende diuretica, waaronder mineralo-corticoiden antagonisten (eg. ACE inhibitors, angiotensine blocker inhibitors, beta blokkers en thiazide of thiazide-gelijkende diuretica)

Voordelen: In patiënten met risico op hartfalen kan mechanisme gedreven,
doelgerichte therapeutische interventie de progressie van cardiovasculaire
ziekte en het optreden van hartfalen en cardiovasculaire events vertragen in
vergelijking met de standaard behandeling. Onze studie zal een katalysator zijn
voor het ontwikkelen van biomarkers/ biotargets die specifieke biologische
pathways kunnen identificeren die kunnen helpen in het leveren van
gepersonaliseerde therapie.
Gepersonaliseerde medicatie zou de klinische uitkomst kunnen verbeteren door
het vermijden van therapie in patiënten met hoge waarschijnlijkheid op lage
therapeutische respons en hoge waarschijnlijkheid op adverse events. Deze
specifiek aangepaste therapie verbeteren ook de kosten effectiviteit.
Vergeleken met de oncologie, waar gepersonaliseerde therapie meer en meer
gewoon en succesvol is, is het targeten van specifieke middelen voor patiënten
die het meest waarschijnlijk baat erbij hebben, nog steeds een niet ingevulde
behoefte.

Risico's: spironolacton wordt sinds 1959 gebruikt. De bijwerkingen zijn wel
bekend, reversibel en infrequent bij voorgenomen dosering en bewaakte regimen.
Risico's omvatten hyperkalaemie, verslechtering van nier functie, gynaecomastie
en pijn in borstweefsel. Patiënten worden gemonitord voor adverse events op dag
7, maand 1, 3, 6 en 9 (laatste visite) met een klinische bepaling en evaluatie
van kalium gehalte in serum en eGFR. Venapunctie kan blauwe plekken
veroorzaken. Er zijn geen andere invasieve procedures.