Een gerandomiseerd, gecontroleerd fase II-onderzoek ter beoordeling van LY2875358 plus erlotinib versus erlotinib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met activerende EGFR-mutaties met gecontroleerde ziekte na een 8 weken durende inleidende behandeling met erlotinib.

Patienten:
[1] Hebben een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerde NKLK (stadium IV) ten tijde van inclusie in de studie (American Joint Committee on Cancer Staging Criteria for NSCLC, Zevende Editie; Edge et al. 2009).
[2] Hebben ten minste 1 meetbare lesie waarvan de aanwezigheid te beoordelen is door middel van standaard technieken met RECIST versie 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). Voor patienten met eerdere bestralingstherapie dienen meetbare lesies buiten een eerder bestraald gebied te liggen indien dit de enige plaats van ziekte betreft, tenzij ziekteprogressie op die plaats is gedocumenteerd sinds de bestraling.
[3] Hebben moleculair bewijs van een EGFR mutatie waarvan bekend is dat deze is geassocieerd met medicatie gevoeligheid (G719X, exon 19 deletie, L858R, L861Q; verdere activerende EGFR mutatie kan hieronder vallen in de toekomst, indien ondersteund door wetenschappelijk bewijs na overleg met de sponsor). Deze vaststelling dient te worden gedaan op basis van een NKLK tumorsample gebaseerd op tests met een EGFR mutatie assay (of door middel van een geauthoriseerd assay of door een lokaal assay gevalideerd in een lokaal laboratorum volgens instiutionele richtlijnen en lokale zorgstandaard).
[4] Beschikbaarheid van adequaat materiaal afkomstig van een tumor na een biopsy of operatie (tumor blocks of slides) voor analyse van MET expressie status (benodigd voor stratificatie) en exploratoire biomarker analyses.
[5] Hebben een functionele status <= 2 op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) schaal.
[6] Hebben niet eerder systemische chemotherapie ontvangen, of systemische therapie met biologics, of molecuul gerichte therapie voor NKLK (stadium IV). Patienten die chemotherapie als neoadjuvant of adjuvant therapie hebben gekregen voor NKLK in een vroeg stadium en deze therapie binnen ten minste zes maanden voorafgaand aan deelname hebben ontvangen, komen in aanmerking.
[7] Een adequate orgaanfunctie hebben, zoals aangetoond door de volgende
parameters:
• Bloed: absoluut aantal neutrofielen (ANC) *1,5 × 109/l,
trombocyten *100 × 109/l en hemoglobine *8 g/dl
• Lever: bilirubine <=1,5 × bovengrens van normaalwaarde (ULN); albumine >=25
g/l; alkalische fosfatase (AF), alanineaminotransferase (ALAT) en
aspartaataminotransferase (ASAT) <=2,5 × ULN of <=5 × ULN bij patiënten
met levermetastasen. NB: Patiënten met botmetastasen en een
geïsoleerde verhoging van AF en patiënten met een gedocumenteerd syndroom van
Gilbert en een geïsoleerde verhoging van het bilirubinegehalte komen in aanmerking voor deelname.
• Nieren: serumcreatininegehalte <=1,5 × ULN; of berekende serum-
creatinineklaring >=50 ml/min volgens de methode van Cockcroft
en Gault
[8] Patiënten die orale anticoagulantia moeten gebruiken (bijv. warfarine) komen in aanmerking voor deelname,op voorwaarde dat er extra waakzaamheid is betreffende de controle van de
internationale genormaliseerde ratio (INR) van de patiënt, naar
het oordeel van de onderzoeker. Indien medisch gepast en als de behandeling
beschikbaar is, kan de onderzoeker ook overwegen deze patiënten te gaan behandelen met
laagmoleculairgewichtheparine of orale factor Xa-remmers. Voor deze middelen wordt geen
interactie met LY2875358 of erlotinib verwacht.
[9] Zijn mannen of vrouwen van ten minste 18 jaar ten tijde van screening.
[10] Geschikte patienten in de vruchtbare leeftijd (beide geslachten), dienen in te stemmen met het gebruik van adequate anticonceptie methoden (hormonaal of barrieremiddelen) gedurende de studieperiode en ten minste 12 weken na de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, of langer indien vereist door lokale regelgeving. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten negatief testen op de zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname, gebaseerd op een serum zwangerschapstest, en mogen ook geen borstvoeding geven.
[11] Zijn in staat om tabletten te slikken
[12] Hebben een levensverwachting van ten minste 12 weken naar het oordeel van de onderzoeker.
[13] Patiënten moeten schriftelijk geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er
procedures in het kader van het onderzoek worden uitgevoerd, en moeten bereid zijn zichzelf beschikbaar te houdenvoor de duur van het onderzoek en de onderzoeksprocedures te volgen.

Patienten:
[14] Doen momenteel mee aan of zijn binnen de afgelopen 30 dagen gestopt met een klinisch onderzoek, waarbij een onderzoeksmiddel of een niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel of medisch hulpmiddel betrokken is, of zijn gelijktijdig geincludeerd in een ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat dit niet medisch of wetenschappelijk verenigbaar is met dit onderzoek.;[15] Hebben eerder meegedaan met of zijn teruggetrokken uit dit onderzoek of een ander onderzoek naar LY2875358. (dit exclusie criterium heeft geen betrekking op patienten die opnieuw zijn gescreend voorafgaand aan aanmelding) ;[16] Hebben een ernstige gelijktijdige systemische aandoening (bijvoorbeeld actieve infectie waaronder het humaan immunodeficiëntievirus [HIV] of significante hartziekte (bv geschiedenis van een ziekte >= klasse 3 volgens de New York Heart Association, unstabiele angina, of myocardiaal infarct binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) die, naar de mening van de onderzoeker, de patient niet in staat stelt zich aan het protocol te houden.;[17] Hebben interstitiele longontsteking of interstitiele fibrose van de long, die volgens de onderzoeker, de patient of de onderzoeksbehandeling met erlotinib in gevaar kan brengen.;[18] Pleura-effusie, pericardvocht of ascites hebben, waarvoor om de twee weken of vaker drainage nodig is.
NB: Patiënten met een permanent geïmplanteerd kathetersysteem voor herhaalde drainage van pleura-effusie of ascites (bijv. PleurX- systeem) mogen deelnemen.;[19] Een voorgeschiedenis hebben van een andere kwaadaardige aandoening, behalve basaal- of plaveiselcelhuidkanker, een in situ carcinoom van de cervix, andere niet-invasieve vormen van kanker die naar het oordeel van de onderzoeker en de sponsor geen invloed hebben op de interpretatie van de onderzoeksresultaten, of andere vaste tumoren die curatief zijn behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar vóór het onderzoek.;[20] Hebben enige vorm van grootschalige operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de aanvang van studiebehandeling ondergaan.;[21] Er is sprake van enige conditie (bv, psychologisch, geografisch) die patienten niet in staat stelt zich te houden aan de studie en follow up procedures of suggereren dat de patient, naar oordeel van de onderzoeker, geen geschikte candidaat is voor het onderzoek.;[22] Zijn zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
De volgende exclusie criteria [23]-[24] worden beoordeeld aan het einde van de 8 weken durende lead-in periode met erlotinib monotherapie:;[23] Hebben radiografische of klinische ziekteprogressie (volgens RECIST versie 1.1) aan het einde van de 8-weken durende erlotinib lead-in study periode.;[24] Metastasen in het CZS hebben (screening niet verplicht), behalve:
Patiënten met metastasen in het CZS behandeld met chirurgie en/of bestraling komen
in aanmerking voor randomisatie als ze, aan het eind van de inloopperiode van 8 weken met erlotinib, voldoen aan één van de of beide volgende voorwaarden:
• Ze zijn klinisch stabiel wat de neurologische functie betreft en gebruiken niet langer
corticosteroïden na craniale bestraling (d.w.z. radiotherapie van de gehele hersenen, focale radiotherapie of stereotactische radiochirurgie) ten minste 3 weken vóór de randomisatie, of na chirurgische resectie uitgevoerd ten minste 28 dagen vóór de randomisatie. De patiënt mag geen bewijs van graad >=1 bloeding van het CZS hebben, op basis van een pretherapeutische MRI (magnetic resonance imaging) of CT (computedtomography) met i.v. contrast, uitgevoerd binnen 3 weken vóór de randomisatie
• Ze zijn asymptomatisch wat de neurologische functie betreft en moeten, bij gebruik van
corticosteroïden, een stabiele dosis gebruiken gedurende >=2 weken vóór de
randomisatie.
Patiënten met metastasen in het CZS die niet behandeld zijn met chirurgie en/of bestraling
komen in aanmerking voor randomisatie als ze, aan het eind van de inloopperiode van 8
weken met erlotinib, asymptomatisch en klinisch stabiel zijn wat de neurologische functie betreft en geen steroïden of anticonvulsiva nodig hebben om de symptomen van de CZS-metastasen te bestrijden.