fase IHet bepalen van de toxiciteit en de optimale dosis van LDE225 bij gelijktijdige toediening met een vaste doses gemcitabine en nab-paclitaxel bij patiënten met gevorderde en uitgezaaide alvleesklierkanker.fase IIHet bepalen van de anti-tumor…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase I: Bepalen van de DLT en MTD van LDE225
Fase II: respons evaluatie volgens recist
Secundaire uitkomstmaten
1. Bijwerkingen (AE), ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) volgens de NCI CTC
versie 4.0
2. De mediane overleving en progressie vrije overleving
* Veranderingen in vasculariteit met DCE MRI: Let op het verschil in Ktrans
tussen basislijn, na 8 weken van de behandeling en bij progressie van de tumor.
* Veranderingen in tumorstroma dichtheid met DWI MRI: Let op het verschil in
AUC tussen basislijn, na 8 weken van de behandeling en bij progressie van de
tumor.
3. Correlatie van SPARC (matrix), SMO en Gli (tumorcellen) expressie in de
initiële tumor biopsie materiaal en CA19.9 (serum) niveaus tijdens de
behandeling met tumor respons.
Achtergrond van het onderzoek
De 5-jaars overleving van patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd
pancreascarcinoom is minder dan 5%. Sinds de introductie van gemcitabine is er
weinig vooruitgang geboekt in de behandeling van deze therapieresistente
ziekte. Vele fase III studies hebben gemcitabine gebaseerde combinatieschema*s
geëvalueerd, doch de winst was minimaal en beperkt tot patiënten met een
optimale performance status.
Recent hebben 2 fase III studies een significant overlevingsvoordeel laten zien
voor de chemotherapiecombinaties FOLFIRINOX en gemcitabine + nab-paclitaxel.
Vooral nab-paclitaxel is interessant omdat het in staat blijkt te zijn de
tumormatrix af te breken, welke een belangrijke rol speelt bij de
chemotherapieresistentie van het pancreascarcinoom. Bovendien zijn er steeds
meer aanwijzingen dat dit tumor stroma niet alleen een mechanische barrière
vormt, maar ook een dynamisch compartiment is dat een rol speelt bij
tumorvorming, progressie en metastasering van de ziekte. Door nu de behandeling
te richten op dit stroma, kan de effectiviteit van de cytotoxische
behandelingen verbeterd worden.
In de huidige studie willen we de veiligheid en anti-tumor activiteit
onderzoeken van de chemotherapie combinatie: gemcitabine + nab-paclitaxel +
LDE225. LDE225 is een hedgehog remmer met veelbelovende antitumor activiteit in
diverse kankermodellen, inclusief pancreaskanker. Een van de belangrijkste
eigenschappen van LDE225 is dat het ook in staat is de tumormatrix af te breken.
Patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom zullen
worden behandeld met gefixeerde doses gemcitabine en nab-paclitaxel, dezelfde
doses als gebruikt in de recent gepresenteerde fase III studie (von Hoff ASCO
2013). In het fase I deels van de studie wordt LDE225 toegevoegd volgens een
standaard dosis-escalatie strategie voor fase I studies, De gevonden MTD zal
worden gebruikt voor het fase II deel van de studie.
Doel van het onderzoek
fase I
Het bepalen van de toxiciteit en de optimale dosis van LDE225 bij gelijktijdige
toediening met een vaste doses gemcitabine en nab-paclitaxel bij patiënten met
gevorderde en uitgezaaide alvleesklierkanker.
fase II
Het bepalen van de anti-tumor activiteit van LDE225 bij gelijktijdige
toediening met gemcitabine en nab-paclitaxel bij patiënten met gevorderde en
uitgezaaide alvleesklierkanker.
Het bepalen van de overleving en progressie vrije overleving van LDE225 in
combinatie met nab-paclitaxel en gemcitabine .
Onderzoeksopzet
Fase I/II Open label
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom zullen worden behandeld met gefixeerde doses gemcitabine (1000mg/m2) en nab-paclitaxel (125mg/m2). Beide middelen worden wekelijks via een infuus toegediend, gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week, waarbij 1 cyclus bestaat uit 4 weken. In deze studie wordt dezelfde doses als gebruikt de recent gepresenteerde fase III studie (von Hoff ASCO 2013). In het fase I deels van de studie wordt LDE225 toegevoegd (dagelijkse tablet) volgens een standaard dosis-escalatie strategie voor fase I studies, De gevonden MTD zal worden gebruikt voor het fase II deel van de studie.
Inschatting van belasting en risico
Zowel het bloedprikken als het infuus inbrengen kan licht pijnlijk zijn en
leiden tot een blauwe plek op de prikplaats. Verder kunnen er bijwerkingen
optreden als gevolg van de studiemedicatie:
Abraxane: Moeheid, Infectie, beenmergsuppressie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie, anemie, febriele neutropenie, anorexia, insomnia, depressie,
angst, neuropathie.
Gemcitabine: Moeheid, misselijk, braken, anemie, leukopenie, trombocytopenie.
LDE225: moeheid, spierpijn, alopecia, gestoorde leverfunctie
Risico classificatie (NFU) wordt voor deze studie ingeschat op een matig
risico.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten moeten schriftelijk toestemming geven volgens ICH / GCP, en nationale / lokale voorschriften voorafgaand aan de screening procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke volwassen patiënten (> 18 jaar)
3. Patiënten met histologisch / cytologisch bevestigde pancreas ductaal adenocarcinoom.
4. a. Fase I Patiënten met een niet resectabel of gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom
b. Fase II Patiënten met een niet resectabel of gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom niet voorbehandeld met chemotherapie of radiotherapie, tenzij adjuvante behaneling met gemcitabine >6 maanden.
5. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
6. ECOG (WHO) performance status 0-2
7. Patiënt heeft adequate beenmerg en orgaanfuncties, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:
* een absolute neutrofielen (ANC)> 1,5 x 109 / L
* Hemoglobine (Hb)> 9,0 g / dl (5,6 mmol / L)
* thrombocyten> 100 x 109 / L
* Serum totaal bilirubine binnen normalewaarden (of * 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) of totaal bilirubine <3,0 x ULN met directe bilirubine binnen de normalewaarden bij patiënten met het syndroom van Gilbert)
* INR <1.5
* kalium, calcium, binnen de normalewaarden voor de instelling
* Serum creatinine <1,5 x ULN of creatinineklaring> 60 mL/min/1.73 m2
* Alanineaminotransferase (AST) en aspartaat aminotransferase (ALT) binnen normaalwaarden of <3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
* bloedcreatininefosfokinase (CK) niveau <1,5 ULN
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
2. Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of worden behandeling met geneesmiddelen rabdomyolyse kunnen veroorzaken, zoals HMG-CoA-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil. Als het noodzakelijk is om hyperlipidemie te behandelen komt alleen pravastatine in aanmerking.
4. Patiënten die warfarine gebruiken (substraat van CYP2C9) kunnen niet worden geincludeerd. LDE225 is een competitieve remmer van CYP2C9 op basis van in-vitro gegevens.
5. Patiënt wordt momenteel behandeld met sterke remmers of induceerders van CYP3A4 / 5, welke niet 7 dagen voor start en gedurende de duur van het onderzoek kan worden stopgezet of omgezet in andere medicatie.
6. Huidige medische voorgeschiedenis:
* klinisch significante ongecontroleerde ventriculaire of atriale tachycardie (in voorgeschiedenis of aanwezig bij baseline)
* Klinisch significante bradycardie (<45 slagen per minuut in rust) of een primaire / secundaire hartblok
* bekend met instabiele angina pectoris
* Klinisch significante hart-en vaatziekten (bijv. congestief hartfalen NYHA klasse III-IV, atherosclerose, labiele hypertensie of ongecontroleerde hypertensie
7. zwangere of lacterende vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot de beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG laboratoriumtest
8. Seksueel actieve mannen die niet bereid zijn om een **condoom te gebruiken tijdens het vrijen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na het stoppen met de studiemedicatie en gaan er niet mee akkoord om geen kind te verwekken in deze periode.
9. Patiënt ontvangt momenteel chronische behandeling met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum.
10. Patiënt is behandeld met een hematopoietische kolonie-stimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) * 2 weken voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie. Erytropoëtine of darbepoetin therapie, indien gestart voor inclusie, kan worden voortgezet
12. Patiënt met verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI ziekte die de absorptie van LDE225 (bijvoorbeeld colitis ulcerosa, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptie-syndroom of dunne darm resectie) aanzienlijk kunnen veranderen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-002370-51-NL |
| CCMO | NL45343.018.13 |