Een fase I klinische studie voor het toevoegen van chloroquine aan chemo- en radiotherapie voor patiënten met een glioblastoom

Het glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende vorm van primaire maligne
hersentumoren. Jaarlijks worden 500 patiënten in Nederland gediagnosticeerd met
een GBM. Deze patiënten hebben een slechte prognose van gemiddeld slechts 14.6
maanden, ondanks maximale behandeling, waaronder een resectie gevolgd door
bestraling en chemotherapie. Sinds 2005 is de prognose van deze patiëntengroep
niet verbeterd .
Hypoxie, zuurstoftekort, wordt gevonden in een grote verscheidenheid aan
tumoren en is een belangrijke oorzaak van resistentie van tumoren tegen
radiotherapie en chemotherapie. Een van de potentiële oorzaken hiervan is
amplificatie of mutatie van de Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Deze
mutatie zorgt voor een overlevingsvoordeel ten tijde van cellulaire stress,
door middel van onder andere autofagie . De meest voorkomende EGFR mutatie is
EGFRvIII. Tumoren met EGFRvIII overexpressie zijn beter bestand tegen
radiotherapie en chemotherapie met een slechtere prognose tot gevolg.
Overexpressie van EGFRvIII komt voor bij ongeveer 30 - 40% van de GBM.
Eerder onderzoek van MAASTRO lab heeft aangetoond dat chloroquine (CQ), een
antimalaria middel, autofagie remt, waardoor het de hypoxische fractie in
tumoren vermindert en de tumor daarmee gevoeliger maakt voor radiotherapie. Met
name tumoren die EGFRvIII overexpressie tonen, zijn extra gevoelig voor
behandeling met chloroquine.
Het potentiële effect van CQ bij patiënten met een GBM is eerder bestudeerd in
een kleine gerandomiseerde fase III studie. In deze studie, hoewel statistisch
niet significant, verbeterde de prognose van 11 naar 24 maanden door de
combinatiebehandeling van bestraling, carmustine en een dagelijkse inname van
150mg CQ. De intracellulaire effecten van CQ zijn echter dosisafhankelijk 8,
waardoor een hogere dosis potentieel een groter effect kan bewerkstelligen.
Daarnaast was het aantal geïncludeerde patiënten in bovengenoemde studie te
klein om statistisch significante verschillen in overleving eenduidig aan te
kunnen tonen en is onderzoek naar het effect van CQ in combinatie met de
huidige standaard chemotherapie, temozolomide (TMZ), essentieel.

Primaire doel:
• Vaststellen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) / Recommended Phase II
Dose (RPTD) van CQ in combinatie met concurrent chemoradiatie met dagelijks TMZ
bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd GBM.

Secondaire doelen:
• Het karakteriseren van de veiligheid van CQ in combinatie met chemoradiatie
• Het beschrijven van de farmacokinetiek van CQ in combinatie met chemoradiatie
• Het beschrijven van de farmacokinetiek van CQ met toxiciteit en gemiddelde
verandering van autofagiemarkers.
• Het beschrijven van de gemiddelde verandering in autofagiemarkers met
EGFRvIII status en toxiciteit
• Het beschrijven van de radiologische tumor response na behandeling met CQ in
combinatie met chemoradiatie
• Het beschrijven van de klinische uitkomsten in termen van overleving en
progressie-vrije overleving

Open label, multicenter, combinatie fase I studie.

Patiënten zullen worden behandeld met radio- en chemotherapie volgens het standaard protocol voor GBM. De behandeling bestaat uit 33 dagelijkse fracties radiotherapie van 1.8 Gy op de tumor en omliggend weefsel in combinatie met dagelijks TMZ (75 mg/m² po qd) en zes adjuvante kuren TMZ (150 - 200 mg/m² po qd). De behandeling zal worden gecombineerd met een dagelijkse intake van CQ in verschillende doseringen. De inname van CQ start 1 week voor radiotherapie en eindigt op de laatste dag van de radiotherapie. Drie cohorten van elk 3 patiënten zullen behandeld worden met verschillende doseringen CQ. De drie vooraf vastgestelde dosisniveaus zijn 200mg, 400mg en 600mg. Drie extra patiënten zullen worden toegevoegd aan een cohort in geval van dosis limiterende toxiciteit. In geval van dosis limiterende toxiciteit kan een lager te onderzoeken dosisniveau (-100mg) overwogen worden. Na het vaststellen van de maximum tolerated dose zullen 3 patiënten aan dit dosis niveau worden toegevoegd zodat de veiligheid bevestigd wordt. Dit resulteert in een maximum van 9 patiënten in dit dosisniveau.

Chloroquine heeft een mild toxiciteitsprofiel en kan dagelijks oraal ingenomen
worden. Naast inhibitie van autofagie in de tumorcellen kan deze inhibitie in
theorie tevens optreden in het gezonde weefsel. Dit zou kunnen leiden tot een
toename van de toxiciteit van radiotherapie en TMZ. Hiervoor zijn echter nog
geen aanwijzingen binnen pre-klinisch onderzoek. Daarnaast kan de combinatie
van een hoge dosis CQ en TMZ leiden tot een toename van de hematologische
toxiciteit, waardoor de behandeling met TMZ (kortdurend) onderbroken moet
worden. Radiosensitisatie van de huid bij craniele radiotherapie is reeds
eerder beschreven. Er zijn beperkte aanwijzingen dat inhibitie van autofagie
kan leiden tot het onderdrukking van de anti-tumor immuun response.
Patiënten zullen voor deelname aan het onderzoek extra onderzoeken ondergaan,
zodat eventuele toxiciteit goed in kaart kan worden gebracht. Dit betreft ECGs,
visusonderzoek en toonaudiograms. Daarnaast krijgen patiënten in het kader van
hun behandeling wekelijks bloedonderzoek. Voor het onderzoek zal tijdens deze
bloedafname maximaal 16ml extra bloed worden afgenomen ter analyse van de
farmacokinetiek van CQ en autofagiemarkers.
Patiënten hebben potentieel baat door deelname aan dit onderzoek door een
toename in de progressie vrije overleving en overleving. Informatie die tijdens
deze studie wordt vergaard zal in de toekomst bijdragen aan de behandeling van
glioblastomen.