Een gerandomiseerde fase II multicenter studie naar de verdraagbaarhed en werkzaamheid van het toevoegen van selinexor aan standaard inductie chemotherapie bij patiënten >= 66 jaar met onbehandelde acute myeloïde leukemie (AML) en hoog risico myelodysplasie (MDS) (IPSS-R risico score > 4.5)

De HOVON/SAKK werkgroepen richten zich in de ontwikkeling van therapeutische
mogelijkheden voor de
AML patienten van 65+ jaar, op de ontwikkeling van effectieve behandelingen
voor deze patienten, voor wie de huidige
behandeling, ondanks actieve clinische research nog steeds onbevredigend is.
Daarom worden nieuwe behandelmogelijkheden
geintroduceerd en onderzocht in combinatie met standaard chemotherapie. Hierbij
is gekozen voor een
benadering met meerdere paralelle gerandomiseerde fase II studies die worden
uitgevoerd in het kader
van een master protocol.
In deze gerandomiseerde fase II studie wordt selinexor toegevoegd aan standaard
chemotherapie voor
de remissie inductietherapie van patienten van 66 jaar en ouder met acute
myeloide leukemie (AML),
of hoog risico myelodysplasie (MDS) (IPSS-R risico score >4.5).
Het doel van deze studie is te onderzoeken of het toevoegen van selinexor aan
standaard chemotherapie haalbaar is en
of het percentage patienten dat een complete remissie bereikt in de
vergelijking met de controle arm
veelbelovend genoeg is om een fase III studie te beginnen.
Selinexor wordt 2 maal per week oraal gegeven als toevoeging aan daunorubicine
and cytosin-arabinoside gedurende dag 1-24 in kuur I en II.
In het eerste deel A van de studie wordt de haalbaarheid van twee dosis niveaus
(60 en 80 mg) vergeleken met de behandeling zonder selinexor in
een gerandomiseerde opzet. In het tweede deel van de studie wordt de toegewezen
dosis onderzocht in de
vergelijking met de controle arme met CR als primaire eindpunt.

Primaire doelen:
Deel A van de studie:
1. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van selinexor toegevoegd aan
de standaard AML
inductie chemotherapie en selecteren van het haalbare dosis niveau voor deel B
van de studie
2. Bepalen van het effect van de selinexor op de complete response aantallen in
een gerandomiseerde
vergelijking

Deel B van de studie:
1. Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van selinexor toegevoegd aan
de standaard AML
inductie chemotherapie voor het geselecteerde dosis niveau
2.Bepalen van het effect van de in deel A geselecteerde dosis selinexor op de
complete response
aantallen in een gerandomiseerde vergelijking

Secundaire doelen:
Deel B van de studie:
1. Bepalen van de effectiviteit (*event free survival*, *disease free survival*
en *overall survival*) van de
twee therapieen.
2. Meten van MRD door immunophenotypering in relatie tot de klinische respons
parameters.
3. Identificeren van potentiele biomarkers voorspellend voor respons, *event
free survival* en *disease free
survival* door middel van exploratieve *genomic analysis* (microarray, gene
mutations)

Prospectieve, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie die wordt
uitgevoerd in het kader van een
masterprotocol met meerdere parallel gerandomiseerde phase II studies. Het
studieschema bestaat uit
een arm met de standaard behandeling voor AML die wordt vergeleken met
verschillende armen met
experimentele behandelingen. Patienten in deze studie worden behandeld met
standaard inductie
chemotherapie met of zonder selinexor. In het eerste deel van de studie wordt
de haalbaarheid
onderzocht van de combinatie selinexor met DNR/Ara-C en wordt de tosedostat
dosis uitgekozen
voor de verdere studie. Beslissingen met betrekking tot dosis verhoging,
doorgaan met de initiele dosering
of stoppen, worden gebaseerd op het voorkomen van DLT*s (dose limiting
toxicity: overlijden binnen 31
dagen vanaf start cycle I en voor start cycle II .) In deel B van de studie die
wordt uitgevoerd met de
geselecteerde dosis, worden de behaalde CR (primaire onderzoeksvariable) en
secondary
onderzoeksvariabelen (EFS, DFS, OS, evenals MRD en genomic profiling) bepaald.

In de experimentele arm wordt selinexor toegevoegd aan de standaard daunorubicine cytarabinarabinoside in kuur I en aan cytarabine-arabinoside in kuur II De study start op een dosisniveau van 60 mg 2 maal per week oraal gedurende dag 1-24 in kuur I en II. Indien mogelijk wordt dit verhoogd tot 80 mg. Op ieder dosisniveau wordt de beslissing om te stoppen of verhogen genomen op basis van de incidentie van DLT gedefinieerd as overlijden binnen 31 dagen vanaf start kuur I en voor start kuur II.

Door toevoeging van selinexor kan de kans op bijwerkingen groter zijn.
Selinexor is eerder
gegeven als monotherapie en niet in deze specifieke antileukemische standaard
chemotherapie behandeling.
Onverwachte bijwerkingen zijn dan ook mogelijk.
Selinexor wordt in verband gebracht met bijwerkingen zoals misselijkheid en
braken, verminderde eetlust, vermoeidheid, gewichtsverlies en diarree.
Daarnaast worden verandering van smaak, verandering van gezichtsvermogen,
verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal rode bloedcellen en verlaagd
natrium zonder klachten beschreven als minder vaak voorkomende bijwerkingen.
Bijwerkingen die minder dan 5% voorkomen zijn verergering van bestaande staar,
verhoogde waarden van bilirubine en verhoogde leverenzym waarden.
Tijdens de gebruikelijke beenmergpuncties wordt een beperkte hoeveelheid extra
beenmerg opgezogen via dezelfde
naald. Dit is ongeveer 30 ml aan het begin en 10 ml bij de gebruikelijke
vervolgpuncties . Deze afname vindt alleen plaats
na toestemming van patiënt.