Antistollingsbehandeling met apixaban (directe factor Xa-remmer) tijdens katheterablatie bij voorkamerfibrillatie: vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten

Factor Xa-remmers en directe trombineremmers zijn nieuwe orale anticoagulantia
met een vaste dosis, die een hoognodig alternatief vormen voor een behandeling
met vitamine K-antagonisten (VKA*s) ter preventie van een CVA bij
voorkamerfibrillatie (VKF). De toepassing ervan is onderzocht in een aantal
omvangrijke klinische onderzoeken waaraan patiënten deelnamen met non-valvulair
VKF met een verhoogd risico op een CVA. Er zijn drie *non-inferiority*
onderzoeken vastgelegd waarin apixaban, rivaroxaban en dabigatran werden
vergeleken met warfarine. Tevens is er een aanvullend klinisch onderzoek
vastgelegd dat aantoonde dat apixaban superieur is aan aspirine. Op basis van
de uitkomst van deze omvangrijke onderzoeken zijn deze drie nieuwe orale
anticoagulantia (NOAC*s) goedgekeurd in de VS, Canada, en in Europa voor de
preventie van CVA bij patiënten met VKF en minstens één bijkomende risicofactor
voor CVA. Daarnaast worden NOAC*s aanbevolen in huidige VKF-richtlijnen.
Volgens recent onderzoek ondergaat ongeveer 5-15% van de patiënten met
non-valvulair VKF een katheterablatie. Terwijl sommige van deze patiënten
langdurig moeten worden behandeld met anticoagulantia vanwege hun individuele
risico op een CVA, hebben alle patiënten tijdens en na de ablatie een
antistollingsbehandeling nodig om het risico op een CVA als gevolg van de
ingreep te verkleinen. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken
gedaan naar de toepassing van NOAC*s bij patiënten die een katheterablatie
ondergaan bij symptomatisch VKF. Maar na kleine retrospectieve observationele
patiëntenseries zijn er twijfels gerezen over de perioperatieve toepassing van
NOAC*s bij patiënten die een katheterablatie ondergaan: het omvangrijkste
gepubliceerde onderzoek betreft dabigatran, het NOAC dat als eerste werd
goedgekeurd. Onder patiënten die een katheterablatie ondergingen en werden
behandeld met dabigatran vonden meer ernstige ongewenste voorvallen plaats dan
onder patiënten die een ablatie ondergingen terwijl ze werden behandeld met
VKA*s. Om precies te zijn, vonden er ernstige ongewenste voorvallen plaats bij
18/409 patiënten die werden behandeld met dabigatran (4,4%) in vergelijking met
ernstige ongewenste voorvallen bij 8/371 patiënten die werden behandeld met
VKA*s (2,1%). Deze cijfers geven alleen ernstige ongewenste voorvallen weer
(zoals pericardtamponade, klinisch herkenbare CVA en overlijden), aangezien er
geen gegevens zijn verzameld over andere ernstige bloedingen. Ondanks dat deze
uitkomst waarschijnlijk is gebaseerd op toeval en niet op een biologisch
verschil * zoals blijkt uit recenter bewijs uit retrospectieve gegevens *
suggereren deze cijfers dat het beter is om tijdens ablaties te *kiezen voor de
beproefde behandeling* met VKA*s. Omdat er geen gegevens uit gecontroleerde
onderzoeken voorhanden zijn, is de onevenredige verdeling van ernstige
complicaties een reden tot zorgen voor artsen die ablaties uitvoeren.
De internationale consensusverklaring inzake VKF-ablatie werd eerder
gepubliceerd dan deze rapportages over dabigatran. In de consensusverklaring
wordt aanbevolen om patiënten die een VKF-ablatie ondergaan een doorlopende
antistollingsbehandeling te geven met een VKA of een NOAC, maar in de update
van de ESC-richtlijnen inzake VKF * die werd gepubliceerd nadat de rapportages
over dabigatran beschikbaar kwamen * is alleen sprake van een doorlopende
perioperatieve antistollingsbehandeling met een VKA.
Er is dus behoefte aan een gedegen en voldoende breed opgezet klinisch
onderzoek om te testen of NOAC*s kunnen worden toegepast bij
VKF-katheterablatie.

Aantonen dat een antistollingsbehandeling met de directe factor Xa-remmer
apixaban niet minder veilig is dan een behandeling met VKA*s ter preventie van
perioperatieve complicaties bij patiënten die een katheterablatie ondergaan bij
non-valvulair VKF. De substudie, waarin na ablatie een MRI wordt uitgevoerd,
heeft als doel om onzichtbare schade, zoals stille beroertes, te identificeren
in de test groep versus de controle groep.

Door de onderzoeker geïnitieerd, prospectief, gerandomiseerd, open-label,
multicenter interventieonderzoek met een parallelgroep en geblindeerde
eindpuntevaluatie (PROBE). Fase IV.

Te onderzoeken medicijn: apixaban Vergelijkingsmedicijn: lokaal gebruikte, op de markt gebrachte VKA Er wordt tweemaal daags 5 mg apixaban toegediend en de apixaban wordt vergeleken met orale anticoagulantia in de vorm van de lokaal gebruikte VKA (met als streefwaarde een international normalized ratio (INR) van 2,0-3,0). De dosis apixaban zal, op basis van de goedgekeurde productinformatie, ten tijde van de randomisatie worden verlaagd naar tweemaal daags 2,5 mg. De onderzoeksmedicijnen moeten effectief worden toegediend gedurende minstens 30 dagen voorafgaand aan de geplande katheterablatie of gedurende een kortere periode bij patiënten bij wie geen bloedstolsels in de atria zijn aangetroffen tijdens een transoesophageale echocardiografie (TEE). De toediening van de onderzoeksmedicijnen moet effectief worden voortgezet gedurende drie maanden na de ablatie. Alle patiënten zullen worden behandeld volgens de huidige richtlijnen (de update van de ESC-richtlijnen inzake VKF, de 2e consensusverklaring inzake katheterablatie) inclusief een doorlopende antistollingsbehandeling tijdens de ablatieprocedures (doorlopende behandeling met apixaban, streefwaarde INR 2,0-2,5 in de VKA-groep). Alle patiënten krijgen perioperatief heparine toegediend om een activated clotting time (ACT) van > 300 sec. te waarborgen. MRI-deelonderzoek: bij een subgroep van maximaal 300 deelnemende patiënten wordt binnen 3-48 uur na de ablatie een magnetic resonance imaging-onderzoek van de hersenen (MRI, zonder contrastmiddelen) uitgevoerd.

Algemene risicobepaling van de AXAFA studie: Alle studiemedicijnen zijn
geregistreerd en zullen alleen worden gebruikt voor de daarvoor goedgekeurde
indicaties. Alle bijkomende studieprocedures, e.g. de katheter ablatie voor AF,
zijn standaardzorg procedures volgens de geldende medische richtlijn die wordt
gebruikt voor de aangegeven indicaties. Alle deelnemende centra moeten
voldoende, aantoonbare, ervaring hebben in de behandeling van patiënten met AF
in het algemeen en betreffende katheter ablatie van AF in het bijzonder. Dus,
het overall risiconiveau in deze fase IV studie is naar verwachting laag.
De extra MRI*s van de hersenen die worden uitgevoerd bij ongeveer 300
sub-studiepatiënten zullen niet bijdragen aan een stralingsrisico voor
deelnemende patiënten.
Individuele risicobepaling voor de studiepatiënt: Het gebruik van
studiegeneesmiddelen ten tijde van de procedures die plaatsvinden binnen de
AXAFA studie wijken niet af van standaardzorg procedures. De geteste
modificatie van de meest bekende medicijnrichtlijn, de behandeling met een
factor Xa remmer peri-ablatie, betreft de toepassing van een goedgekeurd
geneesmiddel voor betreffende indicatie en in de daarvoor bestemde doelgroep.
Er zijn verschillende single-center studies die suggereren dat deze aanpak
veilig is. Echter, een formele bevestiging van de veiligheid hiervan ontbreekt.
Kortom, het individuele risico van studiepatiënten in beide behandelgroepen zal
niet verschillen van het risico van de behandeling in de klinische routine.