Primaire doel:Beoordeling van het effect van AMG145 (subcutaan, maandelijks) vergeleken met ezetimibe (deel B) op het percentage verandering in LDL-C vanaf baseline bij patiënten met hypercholesterolemie die geen effectieve dosis van statines kunnen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Percentage verandering van baseline van LDL-C na 24 weken behandeling met AMG
145 of ezetimibe.
Secundaire uitkomstmaten
Bijwerkingen, absolute verandering van baseline van LDL-C na 24 weken
behandeling, percentage verandering van baseline na 24 weken behandeling van:
non-HDL-C, ApoB totaal cholesterol/HDL-C ratio ApoB/ApoA1 ratio, Lp(a),
triglyceriden, HDL-C, VLDL-C. Percentage patiënten wat een LDL-C < 70 mg/dL
(1.81 mmol/L) behaald.
Achtergrond van het onderzoek
Er is een duidelijke medische behoefte voor patiënten met dyslipidemie die
behandeling met statines niet kunnen verdragen door met spier gerelateerde
bijwerkingen.
AMG 145 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en
van de reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen bij de in first-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen.
Het huidige studie design is tot stand gekomen na het advies van autoriteiten
om bij het identificeren van statine intolerante patiënten gebruik te maken van
een actieve rechallenge met statine.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
Beoordeling van het effect van AMG145 (subcutaan, maandelijks) vergeleken met
ezetimibe (deel B) op het percentage verandering in LDL-C vanaf baseline bij
patiënten met hypercholesterolemie die geen effectieve dosis van statines
kunnen verdragen vanwege spiergerelateerde bijwerkingen
Onderzoeksopzet
Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen.
Deel A:
Screeningsperiode van max. 4 - 8 weken.
Re-challenge met atorvastatine. Randomisatie atorvastatine 20 mg vs placebo
1:1, met cross-over na 10 weken.
Duur: max. 24 weken
Aantal patiënten: 500
Deel B:
Randomisatie AMG 145 420 mg vs ezetimibe 10 mg 2:1. Alle patiënten nemen
dagelijks een tablet ezetimibe/placebo en ontvangen elke 4 weken een subcutane
injectie met AMG145/placebo.
Duur: 6 maanden
Aantal verwachte patiënten: 100
Deel C:
Open-label AMG145 420 mg, subcutane injectie elke 4 weken.
Duur: 2 jaar
Aantal patiënten: alle patiënten die na voltooing van deel B hun studiedeelname
willen voortzetten in deel C
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met atorvastatine/placebo (deel A) Behandeling met AMG145/placebo en ezetimibe/placebo (deel B) Behandeling met AMG 145 (deel C)
Inschatting van belasting en risico
Risico:
Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting:
Zie protocol blz. 45 - 49 ''Schedules of Assessments''.
Maximale studieduur ca. 3 jaar. Max. ongeveer 25 bezoeken. alle bezoeken
nuchter komen. Duur ca. 2 uur. 3 SC injecties van 1 ml (placebo) tijdens
screening.
Maandelijkse toediening van studiemedicatie: 3x1 injectie van 1 ml middels
auto-injectoren óf 1x1 injectie van 3,5 ml middels personal injector.
Lichamelijk onderzoek 2x. Bloedonderzoek tijdens alle bezoeken, 20-30 ml per
keer. Bloedonderzoek voor ontwikkeling biomarkers (116 ml in totaal).
Zwangerschapstest (indien relevant). Urineonderzoek 2x ECG 1x. Dieetadviezen.
Invullen vragenlijsten.
Publiek
Minervum 7061
Breda 4817 ZK
NL
Wetenschappelijk
Minervum 7061
Breda 4817 ZK
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Vrouwen (niet vruchtbaar of adequate anticonceptie) en mannen >= 18 tot <= 80 jaar ;• LDL-C-doelwaarde niet bereikt;• Voorgeschiedenis van statine-intolerantie. ;• Lipideverlagende behandeling is voorafgaand aan de LDL-C-screening gedurende ten minste 4 weken stabiel geweest indien momenteel onder behandeling met een galzuursekwestrerende hars en/of stanol.;• Nuchtere triglyceriden <= 400 mg/dl (4,52 mmol/l), zoals bepaald door het centrale laboratorium bij screening
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Voorgeschiedenis van hemorragische beroerte;• Persoonlijke of familievoorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen;• NYHA III- of IV-hartfalen, of laatst bekende LVEF < 30%;• Ongecontroleerde ernstige cardiale aritmie;• Binnen 3 maanden voorafgaand aan de randomisatie: myocardinfarct, instabiele angina, percutane coronaire interventie (PCI), coronaire bypasschirurgie (CABG) of beroerte;• Geplande hartchirurgie of revascularisatie;• Diabetes type 1, slecht gecontroleerde diabetes type 2 (HbA1c > 8,5%), recentelijk gediagnosticeerde diabetes type 2 of aanwijzingen voor diabetes uit laboratoriumonderzoek tijdens de screening.;• Ongecontroleerde hypertensie.;• Gebruik van rode gist rijst, > 200 mg/dag niacine of lipideregulerende geneesmiddelen (bv. fibraten en derivaten, statines of ezetimibe) anders dan galzuursekwestrerende hars of stanolen en stanolesters;• Gebruik van cholesterylestertransferproteïne (CETP)-remmer ;• In de laatste 3 maanden voorafgaand aan de LDL-C-screening: behandeling met een van de volgende geneesmiddelen: systemische cyclosporine, systemische steroïden, vitamine A-derivaten en retinolderivaten voor de behandeling van dermatologische aandoeningen; ;• Ongecontroleerde hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, zoals gedefinieerd aan de hand van respectievelijk TSH < 1,0 keer de ondergrens van normaal of >1,5 keer de ULN bij screening. ;• Matige tot ernstige nierdisfunctie;• Actieve leverziekte of leverdisfunctie;• Bekende actieve infectie of ernstige hematologische, renale, metabolische, gastro-intestinale of endocriene disfunctie ;• Diagnose van diepveneuze trombose of longembolie (binnen 3 maanden van randomisatie)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | clinicaltrials.gov; registratienummer n.n.b. |
| EudraCT | EUCTR2013-000935-29-NL |
| CCMO | NL46854.018.14 |