Optimaliseren van DMARD therapie voor het Syndroom van Sjogren - Leflunomide en Hydroxychloroquine combinatietherapie voor patienten met het primaire Syndroom van Sjogren

~1% van de algemene populatie lijdt aan het primaire Syndroom van Sjogren
(pSS), dit maakt het na reumatoide arthritis (RA) de meest voorkomende
reumatische autoimmuunziekte. Ondanks alle inspanningen om pSS succesvol te
behandelen zijn de ontwikkelingen in de behandeling tot op heden
teleurstellend. Momenteel is er geen effectieve therapie beschikbaar. Er is
derhalve een grote onvervulde behoefte aan een effectieve manier om morbiditeit
te verminderen, inclusief de ernstige droogheidsklachten en vermoeidheid die de
patienten ervaren, en om extraglandulaire verschijnselen en B-cel maligniteiten
af te doen nemen. Verder is er een gebrek aan richtlijnen om te bepalen welke
patienten zinvol behandeld kunnen worden met immunosuppressiva. Momenteel wordt
de implementatie van nieuwe biologicals zoals Rituximab nog belemmerd door het
gebrek aan bewijs voor voldoende klinische effectiviteit en de ongunstige
kosten/effectiviteitsratio. Daarnaast is dit middel niet eenvoudig toe te
dienen en is de veiligheid bij pSS patienten nog niet voldoende aangetoond.
Gebaseerd op de centrale rol van B-cellen, T-cellen en pDC's bij pSS en de
complementaire mogelijkheden van Leflunomide (LEF) en Hydroxychloroquine (HCQ)
om deze te beinvloeden, streven we ernaar te demonstreren dat de combinatie van
LEF en HCQ tot een effectievere inhibitie van immuunactivatie leidt dan elk van
deze DMARD's afzonderlijk, resulterend in een grotere klinische effectiviteit
bij pSS patienten.
Deze klinische studie bouwt verder op een recentelijk ontdekt conceptueel model
van pSS pathogenese en implementeert de gunstige effecten van DMARD combinatie
therapie die gezien wordt in b.v. RA.

In deze klinische trial zal onderzocht worden in welke mate combinatietherapie
met LEF en HCQ 1) de ziekte-activiteit doet afnemen, in het bijzonder de ESSDAI
en droogheidssymptomen en 2) de activiteit van (autoreative) B-cellen, T-cellen
en pDC's inhibeert. Daarnaast zullen we 3) vroege biomarkers en in vitro
bioassays onderzoeken om in de toekomst in staat te zijn respons op therapie te
kunnen voorspellen.

Dubbel-blinde, placebo gecontroleerde trial

Gedurende 24 weken zullen de patienten (20) 1 capsule met LEF (20 mg) en 2 met HCQ (200 mg) eenmaal per dag oraal innemen, vergeleken met 3 capsules met placebo (10). Voor patienten met een lichaamsgewicht <60 kg zal een dosisreductie voor de HCQ gehanteerd worden naar 200 mg per dag.

Patienten die deelnemen aan de studie zullen gedurende 24 weken medicatie (drie
capsules per dag) nemen. Zij zullen de polikliniek in totaal twaalf maal
bezoeken, in een periode van 24 weken. Zes maal zullen het korte bezoeken
betreffen in het kader van het bewaken van de veiligheid van de patienten.
Volgens de algemene landelijke richtlijnen dienen deze uitgevoerd te worden bij
elke patient die Leflunomide gebruikt. Er zal bij deze bezoeken een zeer
beperkt lichamelijk onderzoek uitgevoerd wordt (bloeddruk en pols) en een
bloedonderzoek (bloedbeeld, nier- en leverfunctie). Tijdens de overige bezoeken
zal een uitgebreide klinische evaluatie plaatsvinden, waarbij de
ziekte-activiteit (ESSDAI en ESSPRI), kwaliteit van leven (SF-36), vermoeidheid
(MFI) en orale en oculaire droogheid (VAS-scores, objectieve metingen van
speeksel- en traanvochtproductie) bepaald worden. Daarnaast zal tweemaal een
biopt gedaan worden van de parotis klier (bij baseline en na 24 weken
behandeling) en viermaal bloed worden afgenomen. Bij aanvang van de studie
wordt een X-thorax en een longfunctietest uitgevoerd, deze zullen enkel op
indicatie herhaald worden. Als laatste zullen de patienten tweemaal een MRI van
de speekselklieren en een 18F-FDG PET/CT scan (head to hip) ondergaan.