Een gerandomiseerde gecontroleerde multicenter studie die "ultrasound-accelerated" katheter-gestuurde trombolyse in combinatie met standaard antistolling vergelijkt met standaard antistolling alleen voor acute primaire iliofemorale diep veneuze trombose.

Ilio-femorale diep veneuze trombose (IFDVT) is geassocieerd met significante
posttrombotische morbiditeit. Ongeveer 95% van de patienten met IFDVT die
behandeld worden met antistollingsmedicatie hebben klepinsufficientie na 5
jaar. Daarnaast krijgt 50-90% een post-trombotisch syndroom (PTS). PTS wordt
gekenmerkt door een pijnlijk, zwaar been, met krampen, tintelingen, jeuk,
spataderen, oedeem en/of hyperpigmentatie van de huid met een verminderde
kwaliteit van leven. In ernstige gevallen (3-5%) leidt PTS tevens tot
niet-genezende, zeer pijnlijke veneuze ulcera. Vroege trombolyse zou de
incidentie van PTS kunnen verminderen vergeleken met antistollingsmedicatie
alleen. En de klepfunctie blijft daarnaast waarschijnlijk beter behouden bij
het in het vroeg stadium oplossen van het stolsel. Er zijn aanwijzingen dat de
aanwezigheid van zowel obstructie als reflux, het risico op de ontwikkeling van
PTS verhoogt, vergeleken met obstructie of reflux alleen.
Hoewel katheter-gestuurde trombolyse (oplossing van het bloedstolsel/de
trombus) (KGT) veelbelovend is, is er tot op heden, m.u.v. enkele case series
en kleine RCT*s weinig wetenschappelijk bewijs voor handen. Bovendien worden in
de meeste onderzoeken niet-informatieve uitkomstmaten gehanteerd, zoals
klep-competentie, in plaats van incidentie van PTS.
Systemische trombolyse vermindert de 1-jaar-PTS-incidentie vergeleken met
conventionale antistollingtherapie (resp. 67% vs 89%), maar is geassocieerd met
bloedingscomplicaties t.g.v. een relatief hoge dosering Urokinase (UK) (resp.
8% vs 0%). Indien gebruik wordt gemaakt van katheter-gestuurde trombolyse
technieken worden de bloedingscomplicaties verlaagt (0-3,8%) en tevens de mate
van rekanalisatie vergroot (complete lyse resp. 76-90% vs 28%). Echogeleide
katheter-gestuurde trombolyse (EGKGT) geeft zelfs nog betere resultaten en
leidt tot minder bloedingscomplicaties, een vermindering van de duur van de
behandeling en de dosis van het trombolyticum.
Katheter-gedirigeerde trombolyse is potentieel een zeer goede kandidaat als
standaardbehandeling voor IFDVT. Echter door de afwezigheid van valide
prospectief gerandomiseerde klinische studies, zal de katheter-gestuurde
trombolyse eerst in een prospectief gerandomiseerde studie vergeleken moeten
worden met conventionele antistollingstherapie in relatie tot effectiviteit en
ontwikkeling van post-trombotische morbiditeit. Additionele therapeutische
voordelen van chirurgische interventie zoals een verbetering van de kwaliteit
van leven (HRQOL) zijn reeds beschreven. Onze hypothese luidt dat naast een
vermindering van de PTS-incidentie, ook significante verbeteringen in HRQOL
kunnen worden behaald na katheter-gestuurde trombolyse. Daartoe zullen we
verschillende HRQOL-vragenlijsten meenemen in onze prospectieve RCT.

Primaire doel: aantonen of katheter-gestuurde trombolyse voor de behandeling
van primaire IFDVT een reductie van het aantal PTS gevallen na 1 jaar geeft.
Secundaire doel: aantonen of katheter-gestuurde trombolyse een significante
verbetering geeft van de kwaliteit van leven van patiënten met primaire IFDVT.

Wij willen een prospectief gerandomiseerde studie uitvoeren waarin
katheter-gedirigeerde trombolyse vergeleken wordt met antistollingstherapie bij
patiënten met acute primaire IFDVT.
Opeenvolgende patiënten die zich presenteren op de eerste hulp of polikliniek
van het Maastricht UMC e.a. participerende centra, zullen benaderd worden voor
deelname aan deze studie. Na geïnformeerde toestemming zullen de patiënten
gerandomiseerd worden voor ofwel conventionele antistolling alleen ofwel
katheter-gedirigeerde trombolyse gevolgd door conventionele antistolling.
Conservatieve behandeling bestaat uit compressietherapie gecombineerd met
therapeutische doses van een laag-moleculair gewicht heparine (LMGH,
fraxiparine/fraxodi) in combinatie met vitamine K-antagonisten (acenocoumarol
of fenprocoumon) of NOAC's ( bijvoorbeeld rivaroxaban), gevolgd door
behandeling met vitamine K-antagonisten of NOAC's alleen (na minimaal 5-7 dagen
LMGH en een INR > 2 op twee opeenvolgende metingen). Antistollingstherapie zal
verder verlopen volgens de nationale en internationale richtlijnen (CBO 2008;
ACCP 2008) en aangepast worden aan het type DVT (idiopathisch: 6 mnd en bekende
etiologie: 3 mnd).
Katheter-gestuurde trombolyse zal uitgevoerd worden in een sub-acuut stadium
van IFDVT, maar niet later dan 21 dagen na het begin van de klachten. Alle
patiënten zullen opgenomen worden op een afdeling (waar er mogelijkheid is tot
monitoring) van een van de participerende trombolyse centra, voor de duur van
de actieve trombolyse (1-5 nachten). De katheter-gestuurde trombolyse zal
verricht worden door een ervaren interventieradioloog m.b.v. het Ekos endowave®
systeem (EKOS Corporation, Bothell, WA). Katheter-gestuurde trombolyse is een
routinematig gebruikte techniek in de interventie-radiologie voor de
behandeling van trombose. Het Ekos Endowave® systeem maakt gebruik van een
standaard voerdraad om de katheter over de lengte van de trombus te
positioneren. De voerdraad wordt vervolgens verwijderd en vervangen door een
microsonische kern (met multipele miniscule hoogfrequente (2MHz) ultrageluid
"transducers"). Het systeem registreert en controleert automatisch de
microsonische energie afgifte. Dit systeem fragmenteert de trombus niet, maar
induceert enkel structurele veranderingen waardoor een betere penetratie van
het trombolyticum verkregen wordt. Deze methode is speciaal geschikt voor
gebruik rondom veneuze kleppen. Ultrageluid technieken zijn namelijk in staat
om in een trombus rondom een klep door te dringen zonder de betrefffende klep
te beschadigen. De voordelen van Ekos endowave® zijn verder dat een lagere
dosis van het trombolyticum nodig is en dat de infusieduur significant korter
is dan bij andere katheter-gestuurde trombolyse technieken, waardoor het
bloedingsrisico lager ligt.
Bezoeken aan de polikliniek zullen plaatsvinden op 3, 6 en 12 maanden (3 in
totaal). Na inclusie (t=0) en voorafgaand aan de polikliniek bezoeken op t 3, 6
en 12 maanden zullen patiënten telkens 4 vragenlijsten over kwaliteit van leven
(SF-36, EuroQOL-5D, VAS pijnscore en VEINES-QOL/Sym) invullen. Daarnaast zullen
hen extra vragen over werkverzuim, arbeidsongeschiktheid en doktersbezoeken
worden voorgelegd. Tijdens elk polikliniekbezoek zullen symptomen van PTS
geregistreerd worden (m.b.v. de Villalta-Prandoni op t 0, 3, 6 en 12 mnd en
Venous Clinical Severity Score (VCSS) op t 0 en 12 mnd). Patiënten zullen
gevolgd worden voor de duur van de studie en jaarlijks worden teruggezien voor
PTS registratie en vragenlijsten over kwaliteit van leven (Villalta/VCSS,
duplex, vragenlijsten) . In het jaar na de laatste inclusie zullen deze
extensiefase-controles worden geclusterd op bepaalde data. Binnen 7 dagen na
inclusie en 12 maanden na de interventie zal een MRA-Gadobutrol (Gadovist ) en
een duplex en/of airplethysmogram (APG) vervaardigd worden. 'Patency' scores en
PTS scores van de interventie- en controle groep zullen onderling vergeleken
worden.
Kosten die door patiënten gemaakt worden ivm vervoer van/naar het
behandelcentrum (voor aanvullende beeldvorming op t0 en 12 mnd, dit geldt voor
alle patiënten; voor opname ivm trombolyse, dit geldt enkel voor de
interventie-groep), zullen volgens de standaard richtlijnen (0,19 ¤ / km)
vergoed worden.

Katheter-gedirigeerde trombolyse in combinatie met orale antistollingstherapie zal vergeleken worden met conservatieve conventionele antistollingstherapie alleen. In naar schatting 60% van de patiënten in interventie-groep zullen significante veneuze obstructies na Ekos endowave® trombolyse worden gezien. Deze zullen direct worden behandeld met percutane transluminale angioplastiek (PTA) en/of stenting.

De meest ernstige bijwerking van trombolyse is bloedingen. Met
katheter-gedirigeerde trombolyse is de totale dosis trombolyticum die gegeven
wordt significant lager dan de dosis die toegediend wordt bij een systemische
benadering. Gelokaliseerde trombolyse heeft daardoor een veel lager
bloedingsrisico. Een retrospectieve studie (Parikh et al, 2008) met het Ekos
endowave® systeem rapporteerde slechts 3,8% bloedingen (2/53). Deze bloedingen
werden allen gesignaleerd bij postoperatieve patiënten (die in deze studie
sowieso ge-excludeerd zullen worden) en betroffen GEEN retroperitoneale of
intracraniële bloedingen.

Kortom: we denken dat de voorgenomen studie gerechtvaardigd is, gezien de forse
reductie van het aantal PTS gevallen (van 25% naar 8% binnen 1 jaar) die
verwacht wordt. Bovendien zal er een veiligheidsanalyse uitgevoerd worden 6
maanden na start van deze studie om eventuele extra morbiditeit/mortaliteit tgv
bloedingen te beoordelen.