Het primaire doel van de studie is het evalueren van het effect van macitentan op rechterventrikel en hemodynamische eigenschappen bij patienten met symptomatische PAH.Secundaire doelen:Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De studie heeft 2 primaire eindpunten betreffende effectiviteit:
• Verandering in rechter ventrikel (RV) stroke volume (RVSV) op week 26 in
vergelijking met baseline gemeten met cardiale MRI van de pulomnale flow.
• Ratio van Week 26 in vergelijking tot baseline PVR gemeten met RHC.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten bestaan uit eigenschappen van de rechterventrikel en
pulmonale vaatstructuur, en algemeen geaccepteerde middelen om PAH progressie
te meten:
Verandering van baseline in vergelijking met week 26 in:
• RV Eind Diastolisch Volume (RVEDV)
• RV Eind Systolisch Volume (RVESV)
• RV Ejectie Fractie (RVEF)
• RV massa
• 6MWD
• WHO FC
Achtergrond van het onderzoek
De ernstigste chronische aandoening van de pulmonale circulatie is pulmonale
arteriele hypertensie (PAH), een syndroom met diverse etiologieen en
pathogenese gekenmerkt door een progressieve toename van pulmonaire arteriele
druk (PAP) en in pulmonaire vasculaire weerstand (PVR) die potentieel leidt tot
rechtszijdig hartfalen en dood. [Benza 2010, Kylhammar 2014, Oudiz 2013].
PAH wordt geassocieerd met structurele veranderingen in zowel pulmonaire
vaatstructuur als rechterventrikel. De veranderingen in pulmonale structuur
hebben betrekking op drie gecombineerde elementen: vasoconstrictie,
vaatwand-remodellering, en trombose in situ [Humbert 2004]. De veranderingen in
de rechterventrikel bestaan voornamelijk uit hypertrofie, dilatatie, veranderde
contractibiliteit en septum verbuiging [Rich 2012, Franco 2012,
Vonk-Noordegraaf 2011]. Deze veranderingen tezamen van de rechter ventrikel
worden remodellering genoemd.
Op het moment is er geen genezing voor PAH. Echter, recente ontwikkelingen in
het begrijpen van de pathogene factoren die leiden tot de pulmonale vasculaire
aandoening hebben geleid tot de ontwikkeling van nieuwe therapieen gericht op
specifieke routes (prostacycline, endotheline, en stikstof oxide route) [Galiè
2013] waarvan geloofd wordt dat ze een belangrijke pathogene rol spelen.
Verscheidene middelen zijn momenteel goedgekeurd voor de behandeling van PAH in
de Verenigde Staten, Europa en Australie. Intraveneuze i.v.) prostacycline
(epoprostenol), prostanoide analogen, b.v., treprostinil (i.v., subcutaan
[s.c.], inhalatie en oraal), en iloprost (i.v. en inhalatie), duale endotheline
receptor antagonisten (ERAs; bosentan and macitentan), een selectieve ERA
(ambrisentan), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) remmers (sildenafil en
tadalafil), en meer recentelijk, een stimulator van oplosbare guanylate cyclase
(riociguat).
Vasodilators, zoals calcium channel blockers, zijn alleen effectief in een
minderheid van de patienten die een acute repons hebben op vasodilator testing
[Rich 1992, Sitbon 2005].
Omdanks deze prestaties blijft PAH een serieuze levensbedreigende aandoening
[Galiè 2013, Benza 2010], en nieuwe middelen blijven in ontwikkeling.
Macitentan is goedgekeurd in de VS, Europa, Australie, Canada, Israel, Mexico
en Zwitserland voor de behandeling van PAH.
De effectiviteit werd getest in een lange-termijn studie bij PAH patienten met
voornamelijk WHO Functional Class (FC) II-III symptomen behandeld gedurende
gemiddeld 2 jaar [Pulido 2013]. Patienten werden behandeld met macitentan
monotherapie of in combinatie met PDE-5 remmers of inhalatie prostanoiden.
De studie toonde aan dat macitentan 10 mg het risico van morbiditeit /
mortaliteit vermindert bij patienten met symptomatische PAH (een
risicovermindering van 45%).
De placebo-gecorrigeerde gemiddelde verandering in 6 minuten looptest (6MWD) op
maand 6 vergeleken met baseline toonde een verbetering van 22.0 m met
macitentan 10 mg versus placebo. Een hemodynamische sub-studie toonde een
vermindering van PVR bij maand 6 ten opzichte van baseline van 36.5% met
macitentan 10 mg.
The purpose of the study is to further extend the knowledge of macitentan by
assessing the effects of macitentan on the cardiac muscle, and specifically on
the right ventricle.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van de studie is het evalueren van het effect van macitentan
op rechterventrikel en hemodynamische eigenschappen bij patienten met
symptomatische PAH.
Secundaire doelen:
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van macitentan bij
patienten met symptomatische PAH.
Onderzoeksopzet
Een verkennend, multicenter, open-label fase 4-onderzoek zonder controlegroep
naar de effecten van macitentan op 'Remodeling' van het Rechter vEntrikel bij
Pulmonale ArterIële hypeRtensie door cardiale magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI). Honderd patienten zullen geincludeerd worden in
ongeveer 50 centra in ongeveer 12 landen in Azië, Australië, Europa en
Noord-Amerika. Enrolment zal competitief zijn tussen de deelnemende centra.
De studie bestaat uit de volgende tijdspunten en periodes:
Screening begint bij tekenen van het informed consent formulier (ICF) en
eindigt bij start van studiebehandeling (tot 28 dagen na ICF handtekening).
Baseline: Baseline waarden worden verzameld gedurende screening of bij start
studiebehandeling (dag 1), voor het nemen van de medicatie. Behandelingsperiode
start bij de eerste dosering van studiemedicatie (dag 1 van de studie) en
eindigt met EOT op de dag van de laatste dosering van studiemedicatie.
De veiligheids-follow up begint meteen na de laatste dosering van
studiemedicatie en eindigt 30 tot 37 dagen na EOT met de einde studie visite
(EOS).
Als onderdeel van dit protocol, zullen drie sub-studies uitgevoerd worden in
geselecteerde centra. Elke geselecteerde centrum zal deelnemen in een of
meerdere sub-studies. In deze centra wordt alle patienten die deelnemen aan de
hoofdstudie, de mogelijkheid geboden deel te nemen in de sub-studies.
1. Metabolisme sub-studie (alleen geselecteerde centra in VS).
2. Biopsie sub-studie.
3. Echo sub-studie.
Deelname van een patient aan de studie is ongeveer 14 maanden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De studiebehandeling is macitentan 10 mg, eenmaal daags oraal in te nemen. De dosering en toediening zijn volgens product etikettering.
Inschatting van belasting en risico
Belasting: patienten zullen het ziekenhuis moeten bezoeken zoals beschreven in
het protocol. Ze zullen cardiale MRI's ondergaan, rechtszijdige
hartkatheterisaties en bloed wordt afgenomen. Patienten in de echo sub-studie
ondergaan bijkomende echocardiografieeen. Vrouwelijke patienten in vruchtbare
leeftijd zullen strikte regels mbt anticonceptie moeten volgen en maandelijkse
zwangerschapstesten ondergaan.
Risico's: macitentan kan geassocieerd worden met hoofdpijn, abnormale
leverfunctie, anemie, vocht vasthouden, lage bloeddruk, ontsteking van de keel
en neusholtes, ontsteking van de luchtwegen, influenza, urineweg infectie,
hypersensitiviteit reacties, pulmonair oedeem bij patienten met pulmonaire
veno-occlusieve aandoening.
Er is een klein risico op pijn of kneuzing en infectie wanneer bloed afgenomen
wordt.
Rechtszijdige hartkatheterisatie kan geassocieerd worden met bijwerkingen.
Kleine lokale bijwerkingen omvatten onder andere kneuzing of hematomen,
zwelling en infectie. Bijwerkingen die zelden voorkomen zijn onder andere
hartritmestoornissen, lage bloeddruk, bloedingen, algemene infectie, klaplong,
klontering van bloed, soms gevolgd door obstructie van een arterie.
Complicaties kunnen soms, echter zelden, fataal zijn.
Voordelen: Er is geen garantie dat patienten direct voordeel gaan hebben van
dit onderzoek.
Publiek
Gewerbestrasse 16
Allschwil 4123
CH
Wetenschappelijk
Gewerbestrasse 16
Allschwil 4123
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Getekend consent formulier vóór studie-specifieke procedures.
2.Symptomatische pulmonale hypertensie (PAH)
3.Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) Functionele Klasse (FC) I tot III
4.PAH etiologie in één van de volgende groepen volgens de Nice classificatie:
1.1 Idiopathische PAH
1.2 Erfelijke PAH
1.3 Medicijn- en toxine-geinduceerde PAH
1.4.1 PAH geassocieerd met bindweefselziekte
1.4.4 PAH geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen: alleen eenvoudige (atrial septum defect, ventriculair septum defect, patent ductus arteriosus) congenitale systemische tot pulmonaire shunts op zijn minst 2 jaar na chirurgische ingreep
5.Hemodynamische diagnose van PAH bevestigd door rechtszijdige hartkatheterisatie (RHC) uitgevoerd tussen Dag -28 en Dag-1 (inclusie RHC; RHC data verkregen op het onderzoekscentrum binnen dit tijdsbestek, voor afname van geïnfomeerde toestemming, is toegestaan) die laat zien:
• mPAP >= 25 mmHg en
o PCWP of LVEDP <= 12 mmHg en PVR >= 4 Wood Units (WU) (320 dyn.sec.cm-5) of
o 12 mmHg <= PCWP or LVEDP <= 15 mmHg and PVR >= 6WU (480 dyn.sec.cm-5)
6.6-minuten loopafstand (6MWD) >= 150 m bij screening
7.Voor patienten behandeld met orale lisdiuretica, moet de behandelingsdosering stabiel zijn voor minstens 1 maand voorafgaand aan de inclusie RHC.
8.Voor patienten behandeld met PDE-5 remmers, moet de dosering stabiel zijn voor minstens 3 maanden voorafgaand aan de inclusie RHC (initiatie van PDE-5 remmers tijdens screening is toegestaan nadat alle screening assessments zijn uitgevoerd.
9.Voor patienten behandeld met beta blockers, moet de dosering stabiel zijn voor minstens 1 maand voorafgaand aan de inclusie RHC.
10.Mannen of vrouwen >=18 en < 75 jaar oud. Voor patienten met de leeftijd >= 65 and < 75 jaar wordt een geschiktheidsformulier ingediend bij een lid van de Steering Committee, die het recht zal hebben om deze patient uit te sluiten.
who will reserve the right to exclude the patient.
11.Vrouwen in vruchtbare leeftijd moeten:
a. Een negatieve serum zwangerschapstest gedurende screening en een negatieve urine zwangerschapstest op Dag 1, en
b. Toestemmen om betrouwbare methodes van anticonceptie te gebruiken vanaf screening tot 30 dagen na einde studiebehandeling, en
c. Toestemmen om maandelijkse zwangerschapstesten te ondergaan tot 30 dagen na einde van de studiebehandeling
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1.Gewicht < 40 kg
2.Body mass index (BMI) > 35kg/m2. Voor patienten met 30kg/m2 < BMI > 35kg/m2, wordt een geschiktheidsformulier ingediend bij een lid van de Steering Committee, die het recht zal hebben om deze patient uit te sluiten.
3.Zwangerschap, borstvoeding of intentie om zwanger te worden gedurende de studie.
4.Recent gestart (< 8 weeks voor tekenen van consent formulier) of geplande cardio-pulmonair revalidatieprogramma.
5.Gekende bijkomende levensbedreigende aandoening met een levensverwachting < 12 maanden.
6.Een aandoening die protocol- of behandelingstrouw zou kunnen beinvloeden.
7.Hospitalizatie voor PAH (hospitalisatie voor PAH diagnose uitgezonderd) binnen 3 maanden voorafgaand aan tekenen van consent formulier.
8.Linkszijdig atrium volume geindexeerd voor body surface area (BSA) >= 43mL/m2 middels echocardiography of hart-MRI
9.Matige tot ernstige linkerhart valvulaire ziekte.
10.Geschiedenis van pulmonair embolisme of diepe veneuze trombose.
11.Aanwezigheid van een of meer van de de volgende tekenen van relevante longaandoening:
Presence of one or more of the following signs of relevant lung disease at any
time up to screening:
o Diffusie capaciteit van de long voor koolstofmonoxide (DLCO) < 40% van de verwachte waarde (alleen geschikt indien geen of milde interstiele longaandoening op computertomography).
o FVC < 60% van de verwachte waarde.
o Gedwongen uitgeademd volume in een seconde (FEV1) < 60% van de verwachte waarde.
12.Matige tot ernstige restrictieve longaandoening (bijvoorbeeld totale long capaciteit <60% van verwachte waarde) op enig moment voorafgaand aan inclusie.
13.Bewijs voor significante coronair arterie aandoening vastgesteld door:
o Geschiedenigs van myocard infarct of
o Meer dan 50% stenose in een coronaire arterie (door percutane coronaire interventie of angiografie) of
o Stijging van ST segment op electrocardiogram of
o Geschiedenis van coronair arterie bypass grafting of
o Stabiele angina
14.Bekende ongecontroleerde diabetes mellitus (naar oordeel van de onderzoeker)
15. Ernstige nierinsufficientie (gecalculeerde creatinine klaring < 30 mL/min)
16.Kanker
17.Systolische bloeddruk < 90 mmHg
18.Ernstige leverbeperking (met of zonder cirrose) volgens National Cancer Institute orgaan dysfunctie werkgroep criteria, gedefinieerd als total bilirubine > 3 × ULN vergezeld van een AST stijging > ULN bij Screening.
19.Hemoglobine < 100g/L
20.Serum aspartate aminotransferase (AST) en/of alanine aminotransferase (ALT) > 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde.
21.Benodigde dialyse
22.Reageerders op acute vasoreactiviteit test gebaseerd op medische geschiedenis.
23.Voorgaand gebruik van endotheline receptor antagonisten, stimulators van oplosbare guanylate cyclase of prostacycline of prostacycline analogen
24.Behandeling met sterke stimulators van CYP3A4 binnen 4 weken voor start van studiebehandeling (b.v., carbamazepine, rifampicine, rifabutine, phenytoine en St. John*s Wort)
25.Behandeling met sterke remmers van CYP3A4 binnen 4 weken voorafgaand aan start studiebehandeling (b.v., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, telithromycine, nefazodone, ritonavir, and saquinavir)
26.Behandeling met een ander experimenteel middel (gepland, of genomen binnen 3 maanden voorafgaand aan start studiebehandeling).
27.Hypersensitiviteit voor endotheline receptor antagonisten of hulpstoffen van de formulering van macitentan (lactose, magnesium stearaat, microcrystalline cellulose, povidone, sodium starch glycolate, polyvinyl alcohol, polysorbate, titanium dioxide, talc, xanthan gum, and lecithin soya)
28.Claustrofobie
29.MRI-incompatibele permanente cardiale pacemaker, automatische interne cardioverter
30.Metalen implantaat (b.v. defibrillator, neurostimulator, hoorapparaat, permanent gebruik van infuus).
31.Atrium fibrillatie, multipele premature ventriculaire of atriale contracties (PVCs/PACs), of een andere aandoening die zou kunnen interfereren met juiste cardiale gevoeligheid gedurende magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
32.Alleen voor patienten in de metabolisme sub-study: glucose intolerantie
33.Alleen voor patienten in de biopsie sub-study: PAH etiologie in Nice classificatie 1.4.4: PAH geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen or 1.4.1: PAH geassocieerd met bindweefselziekte.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-004066-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02310672 |
| CCMO | NL51561.029.14 |