Een open-label, niet-gerandomiseerd, multicenter, vergelijkend fase-I-onderzoek ter bepaling van de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van olaparib na een enkelvoudige orale dosis van 300 mg bij patiënten met gevorderde solide tumoren en een normale, licht verminderde of matig verminderde leverfunctie.

Voor opname in het onderzoek als een patiënt met een leverfunctiestoornis:
1. Patiënten moeten een stabiele matige leverfunctiestoornis hebben (zoals gedefinieerd door de classificatie van Child-Pugh) gedurende ten minste 1 maand voor de start van het onderzoek of stabiele matige leverinsufficiëntie (zoals gedefinieerd door Child-Pugh indeling) ten minste 2 weken voor het begin van de studie, zie paragraaf 6.2.1.1.
Patienten met levermetastasen en/of HCC kunnen aan de study deelenemen, mits de metastasen of HCC niet de enige reden zijn voor veranderingen in leverfunctie zodat ze voldoen aan de criteria voor milde of matige leverstoornis zoals gedefinieerd door de Child Pugh criteria.
Patienten moeten algemeen verminderde leverfunctie hebben om aan de studie te kunnen deelnemen.
Voor opname in het onderzoek als een patiënt met een normale leverfunctie moet aan het volgende criteria worden voldaan:
2. Negatief resultaat op hepatitis-B-oppervlakteantigeen en hepatitis-C-antilichaam in het serum.
3. Totaal bilirubine *1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN), albumine en protrombinetijd binnen de normale grenzen en geen ascites (behalve wanneer het gerelateerd is aan de bestudeerde aandoening) of encefalopathie.
4. Aspartaataminotransferase of serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (AST), alanineaminotransferase of serumglutamaatpyruvaattransferase (ALT) *2,5 x de institutionele ULN behalve wanneer er levermetastases zijn in welk geval dit *5 x ULN moet zijn.
Alle patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:
5. Verstrekken van schriftelijke toestemming voor eventuele onderzoeksspecifieke procedures.
6. Patiënten moeten *18 jaar oud zijn.
7. Een histologisch of, indien van toepassing, cytologisch bevestigde kwaadaardige solide tumor die refractair of resistent is voor standaardbehandeling of waarvoor geen passende werkzame standaardbehandeling bestaat. In geval van HCC, histologische of cytologische bevestiging is niet vereist in de volgende situaties, volgens de internationale richtlijnen van de wetenschappelijke verenigingen European Society for Medical Oncology (ESMO) en Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Liver Diseases (AASLD):
- Nodules >2 cm met een typisch kenmerk van HCC op een dynamische imaging techniek of knobbeltje geassocieerd met *-foetoproteïne (AFP) concentratie> 400 ng / ml of stijgende AFP op sequentiële bepalingen, is biopsie niet nodig, maar moet worden beschouwd als bewezen HCC (Jelic et al 2010).
- Nodules >1 cm gevonden op echografie screening van een levercirrose moet verder worden onderzocht met hetzij 4-phase multi-detector CT scannen of dynamisch contrast versterkte MRI. Als de verschijningen zijn typische HCC (dwz hyper-vasculaire in de arteriële fase verdwijnen in de
portale veneuze of vertraagde fase), dient de laesie worden behandeld HCC. Als de bevindingen zijn niet kenmerkend of vasculaire profiel is niet typisch, een tweede contrastenhanced studie met de andere beeldvormende modaliteit moet zijn uitgevoerd, of de laesie moet worden biopsie (level II) (BRUIX et al 2011).
8. Normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksproduct zoals hieronder gedefinieerd:
* Hemoglobine *9,0 g/dl, zonder bloedtransfusies in de voorgaande 28 dagen
* Absolute neutrofielentelling (ANC) *1,5 x 109/l
* Witte bloedcellen (WBC) >3 x 109/l
* Aantal bloedplaatjes *75 x 109/l
* Serumcreatinine *1,5 x institutionele ULN
9. Berekende serumcreatinineklaring >50 ml/min (met de formule van Cockcroft-Gault of met verzameling van urine gedurende 24 uur)
10. Functionele status *2 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
11. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van *8 weken.
12. Bewijs van afwezigheid van zwangerschap bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen of postmenopauzale status: negatieve urine- of serumzwangerschapstest in de 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksbehandeling, bevestigd voor de behandeling op dag 1 van de eerste behandelperiode in deel A
Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:
* Amenorroeïsch gedurende 1 jaar of langer na stopzetten van exogene hormoonbehandelingen
* Niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor vrouwen jonger dan 50 jaar
* Door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met de laatste menstruatie >1 jaar geleden
* Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een periode van >1 jaar sinds de laatste menstruatie
* Operatieve sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
13. Patiënten zijn bereid en in staat om het protocol te volgen gedurende het onderzoek, waaronder het ondergaan van de behandeling en geplande afspraken en onderzoeken.
14. Patiënten moeten een stabiel regime van gelijktijdig gebruikte medicatie volgen (met uitzondering van electrolyte supplementen), gedefinieerd als geen veranderingen in de medicatie of dosis in de 2 weken voor het begin van de toediening van olaparib, met uitzondering van bisfosfonaten, denosumab en corticosteroïden die stabiel moeten zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de toediening van olaparib.

Patiënten dienen niet opgenomen te worden in het onderzoek als aan een van de volgende exclusiecriteria wordt voldaan:
1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor de medewerkers van AstraZeneca, vertegenwoordigers van AstraZeneca en/of medewerkers van de onderzoeksinstelling).
2. Eerdere deelname aan het huidige onderzoek.
3. Behandeling met een onderzoeksproduct (investigational product, IP) gedurende de afgelopen 14 dagen (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van het gebruikte middel).
4. Behandeling in de voorgaande 3 maanden voor toediening in dit onderzoek van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het een duidelijk gedefinieerd potentieel heeft voor hepatotoxiciteit (bijv. halothaan).
5. Patiënten die een systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) in de 2 weken voor onderzoeksbehandeling. De patiënt mag een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastases krijgen voor en tijdens het onderzoek wanneer deze ten minste 4 weken voor de behandeling zijn gestart.
6. Patiënten die CYP3A4-remmers of -inductoren hebben gekregen of krijgen in de wash-outperiode (zie rubriek 5.6 voor richtlijnen en wash-outperioden).
7. Toxiciteiten (*CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere behandeling van kanker, met uitzondering van alopecia.
8. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastases. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastases uit te sluiten is niet vereist. Patiënten met asymptomatische hersenmetastases of met symptomatische, maar stabiele hersenmetastases kunnen een stabiele dosis corticosteroïden krijgen voor en tijdens het onderzoek wanneer deze ten minste 4 weken voor de behandeling waren gestart.
9. Grote operatie in de 2 weken voor het starten van onderzoeksbehandeling, en patiënten moeten hersteld zijn van alle gevolgen van een grote operatie.
10. Patiënten die geacht worden een slecht medisch risico te hebben vanwege een ernstige ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte, ongecontroleerde epileptische aanvallen of actieve ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde grote epileptische aanvallen, instabiele ruggenmergcompressie, vena-cava-superiorsyndroom, uitgebreide bilaterale interstitiële longaandoening op een computertomografiescan van hoge resolutie (HRCT-scan) of een psychiatrische aandoening die het niet toelaat geïnformeerde toestemming te verkrijgen.
11. Patiënten met een geschiedenis van hartfalen of disfunctie van de linkerventrikel.
12. Patiënten die maagkanker, gastro-oesofageale kanker of slokdarmkanker hebben.
13. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met maag-darmstelselaandoeningen of patienten waarbij een aanzienlijk deel van het maag-darmkanaal is verwijderd die waarschijnlijk de absorptie van de olaparib beïnvloed.
14. Vrouwen die borstvoeding geven.
15. Immuungecompromitteerde patiënten, bijv. patiënten van wie bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
16. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
17. ECG in rust met een meetbare QTC >470 msec op 2 of meer tijdstippen in een periode van 24 uur of familiaire voorgeschiedenis van lange-QT-syndroom.
18. Klinische beoordeling door de onderzoeker dat de patiënt niet dient mee te doen aan het onderzoek.
Naast exclusiecriteria 1 tot 18 dienen patiënten met een normale leverfunctie niet aan het onderzoek mee te doen als aan het volgende exclusiecriterium wordt voldaan:
19. Geschiedenis of aanwezigheid van leveraandoening waarvan bekend is dat die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van olaparib beïnvloedt.
Naast exclusiecriteria 1 tot 18 dienen patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis niet aan het onderzoek mee te doen als aan de volgende exclusiecriteria wordt voldaan:
20. Patiënten met levermetastases of leverencefalopathie (zoals beschreven in het classificatiesysteem van Child-Pugh, zie rubriek 6.2.1.1).
21. Een schommelende of snel verslechterende leverfunctie zoals aangegeven door sterk variërende of verslechtering van klinische en/of laboratoriumtekenen van een leverfunctiestoornis in de screeningsperiode (bijv. gevorderde ascites, koorts, actieve maag-darmbloedingen).
22. Verandering in het doseringsschema van medisch vereiste medicatie in de laatste 2 weken voor screening en/of het gebruik van niet-toegestane gelijktijdige medicatie in de 3 weken voor opname in het ziekenhuis.
23. Aanwezigheid van hepatocellulair carcinoom of een acute leverziekte die wordt veroorzaakt door geneesmiddeltoxiciteit of een infectie.
24. Ernstige portale hypertensie of operatieve portosystemische shunts.
25. Obstructie van de galwegen of andere oorzaken van een leverfunctiestoornis die niet gerelateerd zijn aan een parenchymstoornis en/of leverziekte.
26. Oesofageale varicesbloeding in de afgelopen 2 maanden.
27. Antistollings behandeling met warfarin of gerelateerde coumarins.