Een fase I, open-label, niet-gerandomiseerde studie ter beoordeling van het effect van
Itraconazol (een CYP3A4-remmer) op de farmacokinetiek van een enkelvoudige orale
dosis van AZD9291 bij patienten met EGFRm Positieve NSCLC bij wie de ziekte progressief is geworden met epidermale groeifactor receptor tyrosine kinase remmers (EGFR TKI)

AZD9291 is een krachtige irreversibele remmer van zowel de enkele EGFRm+
(TKI-sensitiviteitoverdragende mutatie) en dubbele EGFRm+/T790M+
(TKI-resistentieoverdragende mutatie) receptorvormen van EGFR met een
significante selectiviteitsmarge bij een wildtype-gen voor EGFR. AZD9291 heeft
daarom de potentie klinisch voordeel te bieden aan patiënten met gevorderde
NSCLC met zowel de enkele sensitiviteitmutaties als de resistentiemutatie na
eerdere behandeling met een EGFR-TKI. Het klinisch ontwikkelingsprogramma met
AZD9291 beoordeelt in eerste instantie de veiligheid en effectiviteit van
AZS9291 bij patiënten met gevorderde NSCLC bij wie de kanker gevorderd is
volgens een EGFR-TKI-behandelschema (met of zonder aanvullende
chemotherapiekuren), omdat deze patiënten een grote populatie met een
onvervulde medische behoefte vertegenwoordigen. De belangrijkste
P450-iso-enzymen die verantwoordelijk zijn voor humaan metabolisme van AZD9291,
AZ5104 en AZ7550 in recombinante microsomen waren CYP3A4 en/of CYP3A5. Daarom
is het huidige onderzoek ontwikkeld om de werking van een CYP3A4-remmer
(itraconazole) op de PK van AZS9291 te onderzoeken.

Onderzoek naar de werking van een CYP3A4-remmer (itraconazole) op de PK van
AZD9291.

Deel A beoordeelt de werking van itraconazol op de PK-parameters van AZD9291 en
metabolieten AZ5104 en AZ7550 na multipele orale doseringen van zowel
itraconazol en AZD9291. Deel B verleent patiënten verdere toegang tot AZD9291
na de PK-fase (deel A) en levert verdere informatie voor de aanvullende
inzameling van veiligheidsgegevens.

In deel A ontvangt elke patiënt 2 enkelvoudige doses AZD9291 80 mg (dag 1 en dag 10) en herhalen de dosering met itraconazol (dag 6 tot dag 18: itraconazol 200 mg bd). In deel B ontvangt elke patiënt een continue dosering van AZD9291 80 mg eenmaal daags voor de duur van hun deelname.

Risico's die in verband worden gebracht met AZD9291: De hieronder opgesomde
bijwerkingen zijn de bijwerkingen die het meest voorkomen met AZD9291 of het
meest kunnen voorkomen door het werkingsmechanisme van AZD: Diarree - komt zeer
vaak voor (bij meer dan 1 op 10 patiënten).
• Uitslag en acne - komt vaak (bij meer dan 1 op 100 patiënten en minder dan 1
op 10 patiënten) tot zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) voor.
• Droge huid - komt vaak (bij meer dan 1 op 100 patiënten en minder dan 1 op 10
patiënten) tot zeer vaak (bij meer dan 1 op 10 patiënten) voor. Deze typen
huideffecten kunnen worden behandeld met crèmes en lotions, of met antibiotica.
• Veranderingen in nagels; nagelinfecties of veranderingen in wimpers. Deze
typen effecten kunnen worden behandeld met crèmes en lotions, en moeten
mogelijk worden behandeld met antibiotica.
• Hartklachten. Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u symptomen van een
hartklacht hebt, zoals nieuwe of erger wordende kortademigheid in rust of
tijdens activiteit, hoesten, vermoeidheid, zwelling van uw enkels, voeten of
benen, gevoel dat uw hart bonst, het gevoel dat uw hart op hol slaat
(hartkloppingen), of onregelmatige hartslag, plotselinge gewichtstoename. U
staat tijdens het hele onderzoek onder nauwlettend toezicht en uw
onderzoeksarts kan u opdragen om te stoppen met het nemen van het
onderzoeksmiddel, of hij/zij kan u een specifieke behandeling voorschrijven.
• Droogheid van de ogen of dunner worden van de voorste ooglaag. U moet uw
onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte stellen als u tijdens het onderzoek
oogsymptomen hebt (zoals een brandend gevoel, irritatie of pijn, jeuk, wazig
zien, roodheid met of zonder afscheiding, gevoeligheid voor licht).
• Veranderingen in het slijmvlies van de darmen die kunnen leiden tot
problemen met diarree, slikken, onwel voelen (misselijkheid of braken),
brandend maagzuur of indigestie.
• Longontsteking (symptomen omvatten mogelijk buiten adem zijn, een nieuwe of
erger wordende hoest of kortademigheid, mogelijk met koorts). Breng uw
onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte als u een van deze symptomen ervaart.
• Mogelijk risico van schade aan ongeboren baby's. Risico's die in verband
worden gebracht met rifampicine Bij patiënten die rifampicine ontvingen zijn
een aantal mogelijk ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder allergie,
geelzucht, blauwe plekken, anemie, bloed in de urine, hoofdpijn, hallucinaties,
diarree, griepachtige verschijnselen, vochtretentie, spierzwakte en
duizeligheid.