Een open-label onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van COR-003 (2S, 4R-ketoconazol) voor de behandeling van het endogene syndroom van Cushing

Proefpersonen zijn geschikt voor het onderzoek wanneer aan alle onderstaande criteria wordt voldaan:
1. Man of vrouw * 18 jaar oud.
2. In staat tot het verstrekken van schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het uitvoeren van de onderzoeksprocedures; geschikte proefpersonen moeten het formulier voor geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen voorafgaand aan opname in het onderzoek.
3. Bevestigde diagnose van recent gediagnosticeerde, aanhoudende of terugkerende ziekte van Cushing (CD; Cushing*s disease) of endogene CS met een andere etiologie als de proefpersonen geen kandidaten zijn voor chirurgie of radiotherapie binnen de 18 maanden na inschrijving.
Eerdere medische dossiers zullen worden verzameld en gebruikt om de diagnose van CD of endogene CS met een andere etiologie te ondersteunen, inclusief de volgende etiologieën:
- Ectopisch adrenocorticotropisch hormoon (ACTH)-secretie, i.e. ACTH niet afkomstig van de hypofyse.
- Ectopische CRH-secretie
- Bijnierafhankelijk CS (i.e. bijnieradenoom (GEEN carcinoom), bijnierhyperplasie, enz.)
- Etiologie onbekend.
Bij gebrek aan pathologische of post-chirurgische bevestiging van de diagnose van CD (d.w.z. gedocumenteerde bijnierinsufficiëntie na adenomectomie of hypofysectomie, die als diagnostisch zullen worden beschouwd). Het volgende historische bewijs zal als afdoende worden beschouwd om de diagnose van CD te stellen.
Plasmacorticotropine (ACTH)-niveau > 20 pg/ml (4,5 pmol/l) of hoger (Opmerking: ACTH * 5 pg/ml (1,1 pmol/l) en *20 pg/ml zullen over het algemeen alleen volstaan in combinatie met een positieve CRH-stimulatietest of met een dexamethasononderdrukkingstest (DST) of met een combinatie hiervan (CRH-DST) en een van de diagnostische strategieën die hieronder zijn beschreven op basis van bevindingen verkregen uit magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) van de hypofyse. (Opmerking: beeldvorming van de hypofyse voorafgaand aan de oorspronkelijke diagnose is een geschiktheidsvereiste):
Voor tumoren * 6 mm door beeldvorming:
- Monstername inferieure petrosale sinus (IPSS; Inferior Petrosal Sinus Sampled) ACTH centraal: plasmagradiënt * 2 vóór CRH of * 3 na CRH, OF als IPSS niet werd uitgevoerd:
- Positieve ACTH en/of cortisolrespons op CRH/desmopressine of gecombineerde CHR-desmopressinestimulatie plus een hoge dosis (8 mg) dexamethasononderdrukking van plasmacortisol, idealiter op meerdere tijdstippen, uitgevoerd en geïnterpreteerd in overeenstemming met internationaal erkende diagnosestandaarden.
- Bij gebrek aan IPSS en de combinatie van de beschreven tests, kan iemand eventueel geschikt worden bevonden als CD op een andere manier is bevestigd door middel van gepaste tests. Zulke gevallen moeten worden besproken met de medische monitor die expliciet toestemming moet verlenen, en de specifieke diagnosecriteria die werden gebruikt voor het stellen van de CD-diagnose moeten worden gedocumenteerd.
Voor tumoren die kleiner zijn dan 6 mm of die niet zichtbaar zijn met MRI:
- IPSS met ACTH centraal: plasmagradiënt * 2 vóór CRH of * 3 na CRH.
- Bij gebrek aan IPSS kan iemand eventueel geschikt worden bevonden als CD op een andere manier is bevestigd door middel van gepaste tests. Zulke gevallen moeten worden besproken met de medische monitor die expliciet toestemming moet verlenen, en de specifieke diagnosecriteria die werden gebruikt voor het stellen van de CD-diagnose moeten worden gedocumenteerd.
4. Ongeacht de etiologie van endogene CS, MOETEN proefpersonen verhoogde gemiddelde 24 -uurs-UFC-waarden * 1,5 X ULN hebben op basis van het normatieve bereik van de bepaling van het centrale lab en op basis van minimaal vier metingen van op afdoende wijze verzamelde urine. Urine wordt idealiter op opeenvolgende dagen verzameld.
5. Naast verhoogde gemiddelde UFC, aanwezigheid van abnormale waarden in één van de volgende tests:
* Abnormale DST (Dexamethasone Suppression Test; dexamethasononderdrukkingstest): Verhoogd serumcortisol * 1,8 *g/dl (50 nmol/l) om 8.00 uur *s ochtends na 1 mg dexamethason oraal genomen om 23.00 uur op de voorafgaande avond (indien niet reeds uitgevoerd tijdens de diagnosestelling van de proefpersoon binnen de 2 maanden vóór de start van de screeningsfase; in dat geval moeten eerdere testresultaten en details over de uitvoering beschikbaar zijn bij het baselinebezoek).
* Verhoogde cortisolconcentraties in het speeksel laat in de avond (ten minste twee metingen) > ULN.
OPMERKING: Voor proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ([eGFR; estimated Glomerular Filtration Rate] bepaald met behulp van de MDRD [Modified Diet in Renal Disease]-formule) > 40 en < 60 ml/min/1,73 m2 MOETEN, naast het voldoen aan de UFC-criteria, de resultaten van een cortisoltest op speeksel laat in de avond (* 2 metingen) ook bewijs van CS tonen.
6. Eerder bestraalde proefpersonen met CD, endogene CS of CS met andere etiologie worden toegelaten, zolang de bestraling > 4 jaar geleden plaatsvond en de proefpersonen gedurende 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek geen bewijs van verbetering in hun onderliggende CD hebben getoond. Het totaal aantal eerder bestraalde proefpersonen ingeschreven voor dit onderzoek zal niet meer dan 10 bedragen.
7. Proefpersonen met CD of CS met andere etiologie die geen kandidaten zijn voor een operatie, die een operatie weigeren of voor wie een operatie uitgesteld zal worden gedurende ten minste 18 maanden na inschrijving. Het kan proefpersonen worden toegestaan om aan het onderzoek deel te nemen terwijl ze op een operatie wachten, maar ze moeten ermee instemmen dat ze het onderzoek voorafgaand aan de operatie voltooien. Voor proefpersonen die al een operatie hebben ondergaan, moeten minstens 6 weken zijn verstreken voordat de proefpersoon als chirurgisch falen kan worden beschouwd. Proefpersonen die een operatie hebben ondergaan, moeten stabiel zijn na de operatie (d.w.z. dat er geen noemenswaardige post operatieve restletsels meer zijn en dat het risico op zulke restletsels als verwaarloosbaar wordt beschouwd).
8. Proefpersonen die behandeld worden voor CD of endogene CS met andere etiologie en voor wie behandeling ontoereikend was of niet goed werd verdragen, moeten instemmen met de onderstaande minimale uitwasperiodes voorafgaand aan het baselinebezoek:
* Ketoconazol of metyrapon: 2 weken
* Dopamine-antagonisten: bromocriptine (2 weken), cabergoline (8 weken)
* Octreotideacetaat LAR (Long-Acting Repeatable; langwerkend herhaalbaar), lanreotide Autogel®, pasireotide LAR: 12 weken
* Lanreotide SR (Slow Release; langzame afgifte): 8 weken
* Octreotideacetaat (onmiddellijke afgifte) of kortwerkend pasireotide: 1 week
* Mifepriston (RU 486, KORLYM®): 4 weken
9. Proefpersonen die megestrolacetaat of medroxyprogesteronacetaat (en een select aantal andere synthetische progestativa) gebruiken, moeten instemmen met een uitwasperiode van ten minste 6 weken voorafgaand aan het baselinebezoek.
10. Een vrouw is geschikt voor inschrijving in en deelname aan het onderzoek als ze: geen kinderen kan krijgen (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden, onder wie vrouwen die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn). Chirurgisch steriele vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen met een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie of afbinding van de eileiders.
Postmenopauzale vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die langer dan 1 jaar amenorroe vertonen met een passend klinisch profiel, bijv. leeftijd > 45 jaar, in afwezigheid van hormoonvervangende behandeling. In twijfelachtige gevallen is echter een bloedmonster met follikelstimulerend hormoon (FSH; Follicle-Stimulating Hormone) > 40 MIU/ml en < 40 pg/ml (< 140 pmol/l) bevestigend;
OF
wel kinderen kan krijgen en instemt met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethodes tijdens haar deelname aan het onderzoek en gedurende 2 weken nadat het onderzoek is voltooid.
11. Vruchtbare mannen moeten ook instemmen met het gebruik van een medisch acceptabele vorm van anticonceptie terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel innemen en gedurende maximaal 2 weken nadat het onderzoek is voltooid.
12. In staat zijn om de procedures te begrijpen en na te leven.

Proefpersonen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek wanneer aan een van de onderstaande criteria wordt voldaan:
1. Proefpersonen met pseudo-syndroom van Cushing op basis van evaluatie door de onderzoeker.
2. Proefpersonen met cyclisch syndroom van Cushing op basis van evaluatie door de onderzoeker.
3. Proefpersonen met een niet-endogene bron van hypercortisolisme zoals een exogene bron van glucocorticoïden of therapeutisch gebruik van ACTH.
4. Bekend overgeërfd syndroom als de oorzaak van hypercortisolisme, waaronder, maar niet beperkt tot, multipele endocriene neoplasie type 1, syndroom van McCune-Albright en Carney-complex.
5. Proefpersonen met bijniercarcinoom.
6. Voorgeschiedenis van maligniteit, anders dan van de schildklier, vroeg stadium prostaat-, plaveiselcel- en basaalcelcarcinoom, binnen 3 jaar voorafgaand aan de screeningsfase. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van dergelijk toegestaan carcinoom moeten een levensverwachting hebben van > 18 maanden en moeten als medisch stabiel worden beschouwd. Proefpersonen met prostaatkanker in een vroeg stadium die geen behandeling ondergaan als gevolg van een laaggradig potentieel kunnen worden ingeschreven.
7. Klinische of radiologische tekenen van compressie van het chiasma opticum.
8. Zware operatie binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving (ondertekenen van het formulier voor geïnformeerde toestemming [ICF; Informed Consent Form])
9. Proefpersonen met klinisch significante afwijkingen in 12-afleidingen-ECG*s (elektrocardiogrammen) gedurende de screeningsfase die medische interventie nodig hebben.
10. Proefpersonen met gecorrigeerd QT-interval (QTc interval; corrected QT interval) van > 470 ms gedurende de screeningsfase.
11. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van *torsade de pointes*, of ventriculaire tachycardie, of ventrikelfibrilleren, of een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom (waaronder familieanamnese), of gebruik van geneesmiddelen die een QT/QTc-verlenging tot gevolg hebben, of hypokaliëmie < 3,0 meq/l.
12. Reeds bestaande leverziekte; proefpersonen met lichte tot matige leversteatose overeenkomend met vetinfiltratie (niet-alcoholische leververvetting [NAFLD; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease] mogen deelnemen).
13. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg; Hepatis B surface Antigen) of positieve hepatitis C-test.
14. Voorgeschiedenis of symptomen van terugkerende symptomatische cholelithiase of pancreatitis.
15. Uitslagen van leverfunctietests (LFT) mogen gedurende de screeningsfase niet boven de volgende grenswaarden liggen:
* ALAT (alanineaminotransferase) en/of ASAT (aspartaataminotransferase) > 3 X ULN
* Totale bilirubine > 2 X ULN
Wanneer de waarden van alle LFT*s binnen de normale grenzen (WNL; Within Normal Limits) liggen en het totale bilirubine (TBN)-gehalte is verhoogd, kan een onderzoek van directe en indirecte bilirubine worden uitgevoerd. Van proefpersonen met een geïsoleerd indirect TBN-gehalte van maximaal 3 X ULN wordt verondersteld dat ze het syndroom van Gilbert hebben, en ze mogen worden ingeschreven als alle andere waarden van LFT*s binnen normale grenzen zijn.
16. Voorgeschiedenis van gedocumenteerd of vermoedelijk door geneesmiddelen geïnduceerd leverletsel waarvoor stopzetting van het geneesmiddel ketoconazol of andere azolantischimmelmiddelen nodig was.
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
18. Positieve humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-test.
19. Voorgeschiedenis van aanhoudende ongecontroleerde hypertensie (> 180/120 mmHg) ondanks medische interventie.
20. Proefpersonen met hypercholesterolemie die momenteel worden behandeld met atorvastatine, lovastatine of simvastatine en die niet bereid of in staat zijn om over te schakelen naar alternatieve therapieën, zoals bijv. met pravastatine, fluvastatine en rosuvastatine binnen 2 weken na de start van de screeningsfase.
21. Lichaamsbouw die de door het protocol vereiste herhaalde venapunctie verhindert.
22. De proefpersoon neemt momenteel deel aan een ander onderzoek of heeft een experimentele onderzoeksbehandeling ontvangen (geneesmiddel, biologisch middel of apparaat) binnen dertig dagen of vijf halfwaardetijden vóór de behandeling, welke ook maar het langste is.
23. Herhaalde ziekenhuisopnamen voor hyperglykemie of complicaties van hyperglykemie en diabetes gedurende de afgelopen 12 maanden.
24. Proefpersonen met verminderde nierfunctie zoals gedefinieerd door eGFR < 40 ml/min/1,73 m2, met behulp van de MDRD-vergelijking.
25. De aanwezigheid van een andere klinisch significante medische aandoening zoals bepaald door de onderzoeker, die inschrijving in en deelname aan het onderzoek tot aan de afsluiting uitsluit, waaronder aandoeningen die uitsluiten dat de proefpersoon instructies kan opvolgen of de noodzakelijke procedures uit kan voeren (bijvoorbeeld psychiatrische instabiliteit of ernstige invaliditeit).
26. Abnormale vrije thyroxine (T4). Proefpersonen met schildklierstimulerend hormoon (TSH; Thyroid Stimulating Hormone) < de onderlimiet van de normaalwaarde (LLN; Lower Limit of Normal) en normale vrije T4 mogen deelnemen aan het onderzoek.
27. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de periode van 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
28. Proefpersonen die binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screeningsfase zijn behandeld met mitotaan.
29. Proefpersonen die momenteel een H2-receptorantagonist, protonenpompremmer of sucralfaat gebruiken (deze remmen allemaal de absorptie van COR-003). Een lijst van aanvaardbare orale antacida (bijvoorbeeld Mylanta en Maalox) zal worden verstrekt; deze mogen alleen minstens 2 uur na dosering met COR-003 worden ingenomen.
30. Proefpersonen die verboden gelijktijdige geneesmiddelen ontvangen en de behandeling hiermee niet op een veilige manier kunnen stopzetten voorafgaand aan het baselinebezoek, inclusief maar niet beperkt tot:
* geneesmiddelen voor gewichtsverlies (op recept of zonder recept verkrijgbaar);
* een totale dagelijkse dosis paracetamol > 3g;
* gelijktijdige toediening van sterke inductoren of remmers van het CYP3A4- enzymsysteem die het metabolisme van COR-003 kunnen verstoren en waarmee niet kan worden gestopt voorafgaand aan de eerste dosis;
* kruidengeneesmiddelen: sint-janskruid, echinacea, ginkgo, Canadese geelwortel, yohimbe, rode rijstgist, danshen, mariadistel, Aziatische ginseng, Schisandra sphenanthera, shankhapushi en Aziatisch kruidenmengsel (Xiao Chai Hu Tang en Salboku-to);
* topische of geïnhaleerde corticosteroïden;
* carbamazepine, fenofibraat, carbenoxolon;
* geneesmiddelen die mogelijk onaanvaardbare risico*s met zich meebrengen als gevolg van overlappende toxiciteiten (bijv. QT-verlenging, levertoxiciteit);
* echte drop.