Gerandomiseerd fase III onderzoek met erlotinib, cisplatine en pemetrexed in vergelijking met erlotinib alleen als eerste lijnsbehandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker met een EGFR mutatie (NVALT-17 studie)

Ongeveer 20% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
heeft bij het stellen van de diagnose een ziekte die met curatieve bedoelingen
behandeld kan worden. De overige patiënten hebben een gevorderde ziekte
waarvoor alleen palliatief behandeld kan worden. Platinumhoudende chemotherapie
is de hoeksteen van de behandeling van deze patiënten. Deze leidt tot een
bescheiden overlevingswinst en verbetering van de kwaliteit van leven. Recent
is het belang duidelijk geworden van identificatie van subgroepen patiënten met
NSCLC en mutaties waar men zich op kan richten. Het gaat in het bijzonder om
patiënten met een tumor met een geactiveerde epidermale groeifactor receptor
(EGFR) mutatie. Zij hebben een betere prognose en hebben een overlevingswinst
na chemotherapie in vergelijking met degenen zonder EGFR mutatie. Het is
tegenwoordig geaccepteerd dat patiënten met een EGFR mutatie in de 1e lijn
behandeld moeten worden met een EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), waarbij
58-84% van de patiënten een wezenlijke respons op deze behandeling hebben.
Ziekteprogressie na 9-12 maanden is echter onontkoombaar. Een vergelijking in
deze groep patiënten tussen 1e lijnsbehandeling met chemotherapie of
chemotherapie met erlotinib in de chemotherapievrije periodes toonde aan dat
het laatste regime een hoogsignificante winst in progressievrije overleving van
10 maanden gaf. De NVALT heeft een studie uitgevoerd bij stadium IIIB-IV
patiënten die geen reactie (meer) hadden op cytotoxische behandeling. Hierin
werd een behandeling met erlotinib vergeleken met pemetrexed-erlotinib. Er werd
een mediane overlevingswinst van 9,1 maanden gevonden door de
combinatiebehandeling bij patiënten met niet-plaveiselcelkanker. Deze
resultaten zijn beter dan die van een vergelijkbare Nederlandse studie naar het
effect op de totale overleving van monotherapy met pemetrexed versus pemetrexed
plus carboplatin als 2e lijnsbehandeling. Dit is in lijn met andere informatie.
Alle studies naar de betekenis van de toevoeging van een TKI aan chemotherapie
toonden aan dat alleen regimes met een TKI in de chemotherapievrije periodes
een overlevingswinst gaven, maar dat gelijktijdige toediening van chemotherapie
en TKIs dit voordeel niet brachten.
Bij niet-plaveiselcelkanker is de combinatie van pemetrexed en cisplatin in de
1e lijn een geaccepteerd superieure. De optimale 1e lijnsbehandeling voor deze
patiënten, mits niet progressief na 4 kuren pemetrexed en cisplatin, is
doorgaan met een onderhoudsbehandeling met pemetrexed.
Sterke cMet expressie op de membraan van tumorcellen komt voor bij maximaal 60%
van de patiënten met NSCLC. Overexpressie van het MET eiwit gaat samen met een
slechte prognose van vele soorten kanker, waaronder NSCLC.
Zoals hierboven is gesteld, moeten EGFR gemuteerde tumoren in de 1e lijn
behandeld worden met een EGFR-TKI. Toen nu toe zijn er geen studies
gepubliceerd over 1e lijnsbehandeling met pemetrexed-platinum combinaties en
een TKI.

Primair: Vergelijking van progressievrije overleving (PFS) tijdens behandeling
met erlotinib alleen en cisplatin-pemetrexed-erlotinib bij patiënten met EGFR
gemuteerde locaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC stadium IIIB and IV.
Secundair: Karakterisering van de bijwerkingen van beide behandelingen, tumor
respons, kwaliteit van leven, duur van de respons en totale overleving en
correlatie tussen de cMet status bij baseline en totale overleving.

Multicenter gerandomiseerd open fase III onderzoek met parallelle groepen.
Randomisatie naar:
• Controlearm: erlotinib 150 mg/dag. Continue behandeling in kuren van 3 weken.
• Experimentele Arm: 4 kuren cisplatin 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 op dag
1 plus erlotinib 150 mg/dag op dagen 2-16 van elke kuur. Na 4 kuren
chemotherapie continuering van pemetrexed 500mg/m2 op dag 1 plus erlotinib 150
mg/da op dagen 2-16 van elke kuur.
Behandeling tot ziekteprogressie
150 patiënten.

Behandeling met erlotinib of cisplatin-pemetrexed-erlotinib (in de chemotherapievrije periodes).

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
4 x infuus met cisplatine (1 liter) + opname.
Elke 3 weken infuus met pemetrexed (100 ml) tot ziekteprogressie.
Bepaling EGFR status in gearchiveerd tumorweefsel. Zo nodig wordt een nieuwe
biopsie gedaan.
Extra bloedonderzoek voor biomarkers (ca. 40 ml/keer) screening, kuur 2, 4 en
dan elke 3 maanden.
3 vragenlijsten kwaliteit van leven elke 12 weken.